INTRODUCCIÓN

Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes incluyen: a) manifestaciones diversas de enfermedad vascular aterosclerótica, como enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica de las extremidades; b) complicaciones microvasculares, incluyendo nefropatía diabética y retinopatía, y c) miocardiopatía diabética, un trastorno del músculo cardíaco causado por la diabetes.
La prevalencia de la diabetes esta aumentando en los países desarrollados debido al incremento de la esperanza de vida de la población y al aumento de la obesidad y de los habitos de vida sedentarios. Por tanto, los cardiólogos y los médicos que trabajan en el campo de la medicina cardiovascular deben prestar una atención cada vez mayor a la diabetes como una de las principales causas de enfermedad cardiovascular. Desde el punto de vista de la medicina cardiovascular puede ser apropiado denominar a la diabetes como una enfermedad cardiovascular.

PRESENTACIONES CLÍNICAS DE LA DIABETES

La diabetes tiene dos formas de presentación. La diabetes de tipo 1, también denominada insulinodependiente, suele comenzar en individuos jóvenes, aunque ocasionalmente se puede desarrollar de manera tardía, y se debe a una destrucción inmunológica de las células beta del pancreas. Cuando el control metabólico es escaso, este tipo de diabetes predispone a complicaciones microvasculares como nefropatía y retinopatía, y también a un comienzo prematuro de enfermedad vascular aterosclerótica.
La diabetes detipo 2 o no insulinodependiente es la forma mas frecuente de diabetes (alrededor del 90% de los pacientes con diabetes tienen esta forma). Recientemente se ha propuesto evitar el nombre de no insulinodependiente por la confusión que causa, ya que muchos pacientes diabéticos de tipo 2 necesitan a la larga tratamiento con insulina. Se manifiesta de manera característica en edades medias o avanzadas y esta producida por una resistencia de los tejidos periféricos a la insulina, junto con un defecto en la secreción de insulina por las células beta pancreaticas. La resistencia a la insulina se produce por la obesidad y la inactividad física, asociadas a una susceptibilidad genética; el defecto en la secreción de insulina se debe a la combinación de una susceptibilidad genética y al efecto de la edad avanzada.
Las manifestaciones clínicas de la diabetes de tipo 2 van precedidas por un período largo de tiempo durante el cual las personas susceptibles desarrollan lo que se denomina «el síndrome metabólico» o «síndrome de resistencia a la insulina», caracterizado por la concurrencia de una serie de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular: dislipemia, hipertensión, obesidad de tipo central y tendencia a una tolerancia alterada a la glucosa. La tolerancia a la glucosa puede no estar alterada en las fases tempranas de su desarrollo, pero con el tiempo se puede llegar a detectar mediante un test de tolerancia a la glucosa oral, e incluso por la presencia de concentraciones elevadas de glucosa en sangre. Este largoperíodo de incubación en el que concurren factores de riesgo cardiovascular bajo la forma de síndrome metabólico explica por qué muchos pacientes con diabetes de tipo 2 tienen una enfermedad cardiovascular manifiesta en el momento en que se diagnostica la diabetes.
Puesto que la prevalencia de la diabetes en la población occidental es del 3-5%, aproximadamente 1 millones de personas en España tienen una diabetes diagnosticada (de las que el 90% es de tipo 2). Ademas, alrededor de medio millón de individuos tienen una diabetes de tipo 2 no diagnosticada, debido a que su presentación es insidiosa y puede pasar desapercibida durante muchos años.
El riesgo de padecer una enfermedad coronaria en sujetos con diabetes de tipo 2 es dos-cuatro veces mas elevado que en individuos no diabéticos de la misma edad, y el riesgo de presentar enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica de las extremidades es aún mayor. Un aspecto importante de esta enfermedad es que las mujeres diabéticas pierden la mayor parte de su protección inherente contra la enfermedad vascular aterosclerótica. La enfermedad cardiovascular, sobre todo los síndromes coronarios, causan la muerte de casi el 70% de los enfermos diabéticos. Alrededor del 20% de los pacientes con síndrome coronario clínico tienen diabetes. Ademas, el pronóstico de la enfermedad coronaria es mucho peor en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos 1. El impacto de la diabetes en el riesgo de la enfermedad coronaria y en su pronóstico se ilustra enla figura 1.




Fig. 1. Impacto de la diabetes en el riesgo de enfermedad coronaria y su pronóstico, basado en un estudio de seguimiento de 8 años llevado a cabo en Finlandia a partir de una muestra representativa de sujetos diabéticos de tipo 2 de mediana edad y de sujetos no diabéticos. Obsérvese que la curva de supervivencia de los enfermos diabéticos sin infarto de miocardio previo es similar a la de los pacientes no diabéticos que habían tenido un infarto de miocardio previo. El pronóstico de los pacientes diabéticos con infarto de miocardio previo es extremadamente malo; cerca de la mitad de ellos fallecieron durante el seguimiento.

FACTORES ASOCIADOS AL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES DE TIPO 2

La hiperglucemia, la principal anormalidad metabólica de la diabetes, es un factor de riesgo por sí mismo que se asocia no sólo a enfermedad microvascular, sino también a enfermedad vascular aterosclerótica, por mecanismos que incluyen la glucosilación de proteínas de la pared arterial, glucosilación de lipoproteínas, acumulación en los tejidos de los denominados productos terminales de la glucosilación, incremento de los procesos oxidativos de la pared arterial y alteraciones de la trombogénesis y de la función endotelial. Otro factor de riesgo es la hipertensión, con una prevalencia mayor entre los pacientes diabéticos de tipo 2. También lo es la dislipemia, que se caracteriza por un aumento de los triglicéridos totales y de los triglicéridos ligados a lipoproteínas de muy baja densidad(VLDL), y por una disminución de las concentraciones de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Los valores de colesterol LDL o totales en pacientes con diabetes de tipo 2 son similares a los de los individuos no diabéticos, aunque la proporción de partículas aterogénicas pequeñas y densas de LDL esta aumentada entre los diabéticos. Este patrón de dislipemia, junto con la hipertensión y la obesidad de tipo central, son los hechos mas característicos del síndrome metabólico. Existe también evidencia de que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia asociada pueden estar relacionadas directamente con el aumento de riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica, aunque este aspecto merece ser investigado. El tabaquismo tiene, como mínimo, el mismo efecto sobre el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares entre los pacientes diabéticos que entre los no diabéticos, por su acción protrombótica y otros posibles mecanismos.
La diabetes de tipo 2 conduce a anormalidades hemostasicas, que incluyen el aumento de las concentraciones del inhibidor del activador de plasminógeno I (PAI-1), del factor von Willebrandt, del factor VII y del fibrinógeno. También es normal la microalbuminuria, que es un marcador precoz de la nefropatía diabética y posiblemente de una disfunción endotelial mas generalizada y, por tanto, se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular.
Los datos de los estudios epidemiológicos prospectivos del UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en pacientes diabéticosde tipo 2 recién diagnosticados y que estaban libres de enfermedad vascular demuestran que durante el seguimiento a largo plazo no sólo se incrementaron las complicaciones microvasculares al aumentar los valores de hiperglucemia, sino también la incidencia de infarto de miocardio (fig. 2) 2.




Fig. 2. Asociación de las concentraciones de hemoglobina A1c como indicador de hiperglucemia con el inicio de complicaciones microvasculares y con la incidencia de infarto de miocardio en pacientes diabéticos de tipo 2. Durante el seguimiento a largo plazo, no sólo se incrementaron las complicaciones microvasculares al aumentar los valores de hiperglucemia, sino también la incidencia de infarto de miocardio.

En el estudio MRFIT se han incluido mas de 350.000 varones de edad media de los EE.UU., de los que mas de 5.000 son diabéticos, especialmente de tipo 2. Se ha hecho un seguimiento de 10 años durante los que se ha investigado la relación entre el número de cigarrillos fumados al día y la mortalidad cardiovascular. Los resultados indican que el riesgo de muerte cardiovascular aumentó paralelamente con el número de cigarrillos fumados al día, y que para cada nivel de tabaquismo el riesgo entre los pacientes diabéticos era entre tres y cuatro veces mayor que entre los individuos no diabéticos. Esta misma relación se ha encontrado para la presión arterial sistólica y para las concentraciones de colesterol, de forma que el aumento de la presión se asocia a un riesgo cardiovascular que es mucho mayor entre losdiabéticos 3, y para cada nivel de colesterol los individuos diabéticos se encuentran en una situación de riesgo mucho mayor que los no diabéticos 4.
Desde el punto de vista de la prevención de la enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 2 es importante remarcar que los factores de riesgo convencionales (colesterol, presión arterial, tabaquismo) son similares entre los diabéticos y los no diabéticos. Pero debido a que el riesgo absoluto de muerte cardiovascular o de enfermedad cardiovascular no fatal esta significativamente aumentado entre los diabéticos, el impacto de los cambios en los factores de riesgo cardiovasculares convencionales puede tener una repercusión mucho mayor entre los pacientes diabéticos.
ENSAYOS DE PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES

Nos vamos a centrar en cuatro aspectos de la prevención cardiovascular: control de la glucemia, tratamiento antihipertensivo, tratamiento hipolipemiante y uso de la aspirina como agente antitrombótico. Los ensayos que resumiremos a continuación se han llevado a cabo en sujetos diabéticos de tipo 2, pero los resultados se pueden aplicar también a pacientes diabéticos de tipo 1 de edad media o avanzada.
Control de la hiperglucemia

Se han concluido cuatro ensayos que estudian el impacto del control de la hiperglucemia. El estudio UGDP fue un ensayo reducido que se completó hace mas de 20 años. Proporcionó resultados equívocos en relación con la enfermedad macrovascular y planteó la cuestión de la seguridad de otros farmacoshipoglucemiantes, ya que en el grupo tratado con sulfonilurea las complicaciones cardiovasculares fueron mas frecuentes que entre los que recibieron tratamiento con insulina o dieta. El estudio DIGAMI se llevó a cabo en Suecia y comparó el control estricto de la glucosa sanguínea con el tratamiento convencional. Se describen efectos beneficiosos en el pronóstico de los pacientes diabéticos después de un infarto de miocardio (fig. 3) 5. En el estudio DCCT, llevado a cabo en los EE.UU. entre individuos diabéticos jóvenes de tipo 1, se obtuvo un pequeño beneficio en la prevención de las complicaciones microvasculares y se sugirió algún beneficio en la prevención de la enfermedad macrovascular. El UKPDS, un amplio ensayo clínico, proporcionó resultados fuertemente sugestivos de beneficio 6.




Fig. 3. Mortalidad acumulada después de un infarto agudo de miocardio en pacientes diabéticos de tipo 2, según los resultados del estudio DIGAMI. Los pacientes fueron aleatorizados durante la fase aguda del infarto de miocardio a un control intensivo de la glucosa sanguínea, mediante múltiples inyecciones diarias de insulina, o a tratamiento convencional. A partir del primer año de seguimiento el pronóstico de los pacientes que fueron tratados con insulina fue claramente mejor.

El objetivo del estudio UKPDS fue determinar si el control intensificado de la glucosa sanguínea con sulfonilurea o con insulina reducía el riesgo de enfermedad macrovascular o de complicaciones microvasculares en los enfermos diabéticos de tipo2. Se recogieron datos de mas de 3.800 pacientes y se hizo un seguimiento medio de 10 años. El grupo de tratamiento convencional comenzó únicamente con un control de la dieta y, con el tiempo, la proporción de pacientes de este grupo que recibió una terapia farmacológica adicional aumentó de manera significativa. A pesar de producirse un empeoramiento en el control de la diabetes, el estudio UKPDS fue capaz de mantener la diferencia entre las concentraciones de glucosa plasmaticas y de hemoglobina A1c entre los dos grupos a lo largo de todo el ensayo. La media de la diferencia en las concentraciones de hemoglobina A1c fue del 0 %.
El tratamiento intensivo resultó en una disminución del 25% en las complicaciones microvasculares (p = 0 ), del 11% en cualquier complicación relacionada con la diabetes (p = 0,029) y del 16% en la incidencia de infarto de miocardio (que estuvo cerca de la significación estadística). Esta reducción de la incidencia de infarto de miocardio se correlaciona con las observaciones epidemiológicas en las que se comparan dos grupos con una diferencia de hemoglobina A1c de 0 %. Es importante señalar que el estudio UKPDS también comparó dos tratamientos distintos: uno basado en la insulina y el otro basado en la sulfonilurea. Los resultados beneficiosos fueron similares en los dos grupos y han servido para disipar los temores de que la sulfonilurea pudiera ser perjudicial. El UKPDS también llevó a cabo un reducido estudio en el que comparaba la metmorfina con el tratamientoconvencional. Con la metmorfina también se obtuvieron resultados beneficiosos.
En resumen, los resultados del estudio UKPDS demuestran que un buen control de la glucemia es importante en la prevención de las complicaciones microvasculares, y sugieren que puede ser beneficioso en la prevención de las complicaciones macrovasculares de la diabetes de tipo 2, especialmente del infarto de miocardio. El estudio DIGAMI sugiere, ademas, que un buen control de la glucosa sanguínea mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos después de un infarto de miocardio.
Tratamiento antihipertensivo

Muchos de los amplios ensayos en los que se estudia el efecto del tratamiento antihipertensivo incluyen un gran número de pacientes diabéticos, especialmente de tipo 2. Los primeros estudios se basaron en el uso de diuréticos, después se pasó a los bloqueadores beta y mas recientemente se han utilizado los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los canales de calcio. En los estudios Hypertension Detection and Follow-up Program (HDPF) y Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) se obtuvo una reducción de alrededor del 35% en las complicaciones cardiovasculares mayores, incluyendo accidentes cerebrovasculares y enfermedad coronaria. Los resultados fueron tan beneficiosos entre diabéticos como entre no diabéticos. En el Captopril Prevention Project (CAPP) se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de infartos de miocardio entre los diabéticos pero noentre los no diabéticos. No se observó ningún efecto sobre los accidentes cerebrovasculares en ninguno de los dos grupos 7. El Hypertension Optimal Treatment (HOT) fue diseñado para establecer la presión diastólica óptima (90, 85 o 80 mmHg) en relación con la prevención de los eventos cardiovasculares. La terapia basica consistía en un bloqueador de los canales de calcio, el felodipino, a la que se añadían otros farmacos de acuerdo con un régimen de 5 etapas. Hubo diferencias en la presión arterial entre los grupos, pero esto no produjo diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares entre los no diabéticos. Sin embargo, entre los individuos diabéticos se produjo un claro descenso de las complicaciones cardiovasculares a medida que se alcanzaban valores de presión arterial diastólica mas bajos. La diferencia entre los grupos que tenían 90 y 80 mmHg fue del 50% 8. En el Systolic Hypertension in Europe Trial (Syst-Eur) se compararon los efectos del nitrendipino (con la posible adición de enalapril y placebo) con el placebo, en pacientes ancianos con hipertensión sistólica. El estudio incluyó a casi 500 pacientes diabéticos y alrededor de 4.200 no diabéticos. La mortalidad de cualquier causa y la de causa cardiovascular, y todos los eventos cardiovasculares, incluyendo los no fatales, se redujeron significativamente entre los pacientes diabéticos, pero sólo los eventos cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares se redujeron entre los no diabéticos. El efecto de la disminución de la presiónarterial fue también mayor entre los diabéticos 9.
Existen 4 ensayos que han examinado el efecto de diferentes tratamientos antihipertensivos en poblaciones constituidas de manera exclusiva por individuos diabéticos de tipo 2. Tres de ellos son ensayos relativamente reducidos (FACET, ABCD y MIDAS) y se han comparado los bloqueadores de los canales de calcio con los IECA o los diuréticos. El estudio UKPDS que hemos mencionado con anterioridad, ha comparado el efecto de la reducción intensiva de la presión arterial con los tratamientos convencionales. Los resultados de los tres primeros estudios han sido decepcionantes porque la incidencia de complicaciones fue mayor en los pacientes diabéticos que recibieron farmacos bloqueadores de los canales de calcio que la de aquellos que fueron tratados con IECA o con diuréticos. Estos resultados contrastan con los del estudio Syst-Eur. Una posible explicación de esta discrepancia puede ser que el tratamiento con los inhibidores de la ECA sea mejor que con antagonistas del calcio, aunque no se excluye la posibilidad de que diferentes tipos de bloqueadores de los canales de calcio puedan tener un efecto mayor. Este aspecto merece ser investigado.
El estudio de hipertensión UKPDS comparó el tratamiento antihipertensivo intensivo frente al tratamiento convencional. El tratamiento intensivo se llevó a cabo con dos regímenes diferentes: uno basado en el IECA captopril, y el otro en el bloqueador beta atenolol. Con el tratamiento intensivo se pretendía alcanzar una presiónsistólica por debajo de 140 mmHg y diastólica por debajo de 85 mmHg. Los beneficios obtenidos no fueron diferentes entre el grupo que recibió captopril y el que recibió atenolol, lo que demuestra que la reducción de la presión arterial y el valor de presión arterial que se alcanzó fueron factores mas importantes que el farmaco utilizado. Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 1.





Considerando el conjunto de los resultados que se han obtenido en los diferentes ensayos antihipertensivos se puede concluir que la reducción de la presión arterial es beneficiosa entre los pacientes diabéticos. Debido a que el riesgo absoluto de complicaciones cardiovasculares en individuos hipertensos con diabetes es mucho mayor que en los que no tienen diabetes, el beneficio absoluto también es mayor entre los diabéticos. Ademas, los estudios HOT y UKPDS demuestran que los valores de presión arterial que se deben alcanzar tienen que ser mas bajos entre los pacientes con diabetes.
Control de la dislipemia

Los ensayos diseñados específicamente para investigar el efecto del tratamiento hipolipemiante sobre el riesgo de enfermedad coronaria u otras formas de enfermedad aterosclerótica en los individuos diabéticos todavía no se han completado, aunque se dispone ya de información relevante.
Existen 3 ensayos de prevención secundaria que incluyen pacientes diabéticos y que examinan el efecto de las estatinas (simvastatina o pravastatina): 4S, CARE y LIPID, y uno que examina el efecto de un fibrato (gemfibrozil):VA-HIT. Todos los pacientes del estudio CARE habían tenido un infarto de miocardio, mientras que en los estudios 4S y LIPID se incluyeron pacientes sólo con angina de pecho. Los pacientes del estudio VA-HIT tenían enfermedad coronaria clínicamente establecida. La proporción de pacientes diabéticos que participa en estos ensayos es, salvo en el caso del VA-HIT, mucho menor de la esperada. Esto es debido a los criterios de exclusión del perfil lipídico y también a los criterios de exclusión cardiológicos. Los pacientes del estudio 4S son claramente hipocolesterolémicos, con un punto de corte en la concentración de triglicéridos de 2 mmol/l (este valor fue algo mas alto en los pacientes de CARE y LIPID). El estudio VA-HIT estaba dirigido a un grupo específico de pacientes: aquellos con enfermedad coronaria con valores de cHDL bajos y de cLDL normales. En las figuras 4 a 6 se exponen los resultados del efecto que ha tenido el tratamiento sobre las concentraciones de cLDL, cHDL y triglicéridos en estos 4 ensayos. En la tabla 2 se expone el efecto del tratamiento hipolipemiante sobre la reducción del riesgo relativo en estos 4 ensayos de prevención secundaria.




Fig. 4. Cambios en las concentraciones de colesterol ligados a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en 4 ensayos de prevención secundaria que han investigado el efecto de las estatinas (4S, CARE y LIPID) y del gemfibrozil (VA-HIT). Las columnas azules representan los cambios netos producidos por el tratamiento frente al grupo placebo en todos lospacientes, y las columnas verdes los cambios en pacientes diabéticos. La reducción del cLDL fue mayor en el estudio 4S que en CARE, probablemente debido a que en el primero se utilizó una corrección de la dosis de simvastatina de acuerdo con la respuesta durante el primer mes, mientras que en CARE y LIPID se empleó una dosis fija de pravastatina de 40 mg/día. Es interesante señalar que en el estudio VA-HIT, el gemfibrozil no produjo disminución (mas bien un ligero aumento) del cLDL.





Fig. 5. Cambios en las concentraciones de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) en los ensayos 4S, CARE, LIPID y VA-HIT. Las columnas azules representan los cambios netos producidos por el tratamiento frente a placebo en todos los pacientes, y las columnas verdes los cambios en pacientes diabéticos. Obsérvese que la simvastatina (a dosis de 20-40 mg/día) empleada en el estudio 4S produjo el mismo incremento de cHDL que el gemfibrozil del estudio VA-HIT. En los estudios CARE y LIPID el incremento de colesterol HDL fue ligeramente menor.





Fig. 6. Cambios en las concentraciones de triglicéridos en los estudios 4S, CARE, LIPID y VA-HIT. Las columnas azules representan los cambios netos producidos por el tratamiento frente a placebo en todos los pacientes, y las columnas verdes los cambios en pacientes diabéticos. Como era de esperar, el gemfibrozil produjo la reducción mas marcada, mientras que en los estudios 4S, CARE y LIPID la disminución de triglicéridos no fue mayor del 10%.