RECOMENDACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL PARA NIÑOS Y ADOLESCENTES

1. ANTECEDENTES
El tratamiento antiretroviral (TAR) de la infección por VIH con asociaciones de 3 ó más drogas ARVs suprime, en la mayoría de los casos, la replicación viral con lo que la CV puede llegar a hacerse indetectable, se detiene el deterioro del sistema inmunológico y se recupera cualitativa y cuantitativamente la respuesta inmune, observándose una significativa disminución de la morbilidad asociada, de la progresión de la enfermedad y la mortalidad por SIDA, siendo la TAR una intervención de gran costo–efectividad (13-20). Desafortunadamente con los tratamientos ARVs no se logra erradicar el genoma viral de las células no activadas del sistema inmune que se establecen en tejidos reservorios, principalmente durante los estadios iniciales de la infección. Por la existencia de estos reservorios, estos virus establecen infecciones persistentes crónicas, donde cada día ocurre replicación viral, a pesar de la supresión sostenida de la viremia con la TAR. Cuando se suspende la TAR reaparece virus circulante que determina nuevo deterioro inmunológico y clínico (10, 21). Las terapias actuales deben, por tanto, considerarse de por vida. Además en muchas oportunidades es necesario efectuar cambios de esquemas terapéuticos por toxicidad de las drogas o aparición de resistencia viral, la cual puede ser caracterizada mediante estudios de genotipificación viral. En niños por las CVs muy altas quepueden alcanzar, especialmente en el primer año de vida, muchas veces no se logra CV indetectable aún con TAR altamente agresivas. Además de CVs más altas en esta etapa de la vida, la dificultad de alcanzar CVs indetectables se debe a otros factores como los de TAR previa en la madre, adherencia dependiente de terceros, presentaciones de ARV poco apropiadas para niños, menor opción de ARV que en adultos, farmacocinética variable, menor experiencia acumulada en niños y menor cantidad de estudios en Pediatría (22-29). La progresión de la infección VIH en lactantes puede ser muy rápida. Sin TAR, un 15-20% suelen progresar a SIDA o a la / muerte por el año de edad (progresores rápidos) (9-10, 30-33). El mayor riesgo de muerte y progresión a enfermedad es si los niños no se detectan a tiempo y no se les hace un seguimiento con un estudio / evaluación y manejo preventivo y terapéutico adecuado (7, 20, 34-35). Con el diagnóstico temprano de rutina, utilizando las medidas instaladas en nuestro país, como también las profilaxis óptimas actualmente disponibles, y chequeos frecuentes en centros especializados, la progresión o muerte pueden ser evitadas o reducidas en gran medida (7, 36-37). Las enfermedades oportunistas son marcadoras del deterioro inmunológico. Las enfermedades que definen la etapa C habitualmente se presentan con recuentos CD4 bajos (menores de 200 células/ mm3 en > 5-6 años de edad o los recuentos equivalentes a < de 15% en menores de 5-6 años), con excepción de la Tuberculosis (TBC) y algunos tumores (Sarcoma de Kaposi, Linfoma no Hodgkin, poco frecuentes en niños) quesuelen presentarse con recuentos más altos. Ciertas enfermedades de la etapa B, como la neumonitis intersticial linfoide (NIL), enfermedad indicadora de SIDA sólo en niños, y otras como la candidiasis orofaríngea, el síndrome diarreico crónico, el síndrome febril prolongado y la baja de peso, que suelen asociarse a un deterioro inmune más importante que las demás enfermedades de la etapa B, deberán ser tomadas en cuenta al decidir el inicio de TAR en etapa B (13, 15, 17, 19-20, 32-33, 38-43 y 43a).

Los niños, especialmente los lactantes, tienen valores más altos de CD4 y de CV que los adultos (alcanzan los niveles del adulto a la edad de 5-6 años). Por el número muy alto y la alta variabilidad que presenta el recuento de CD4, especialmente en lactantes, y preescolares, cuando se quiere iniciar / cambiar TAR en ellos, es preferible guiarse en los de < 4 años de edad por el porcentaje de CD4, entre 4-5 años, idealmente, por el porcentaje y el recuento de CD4, y en los > 5 años, al igual que en adultos, por el recuento absoluto de CD Sin embargo, en lactantes, especialmente < 6 meses de edad, la progresión a SIDA puede ocurrir con valores normales de recuentos y % de CD4 y así a esta edad el porcentaje o número absoluto de CD4 es menos predictivo de mortalidad, pudiendo haber muerte incluso con valores > 25% ó 1500 cels / mm3. En niños, los CD4 predicen mejor el riesgo a corto plazo de evolucionar a SIDA o muerte y cuando los recuentos y porcentajes deCD4 son utilizados apropiadamente según la edad, permiten tomar las decisiones adecuadas de TAR . La CV de VIH-ARN, en cambio, parece ser el predictor más fuerte para progresión a largo plazo, especialmente en los mayores de un año. Cuando se interpreta el riesgo de progresión de la enfermedad basado en el porcentaje o recuento de CD4 y en la CV de VIH ARN se debe considerar la edad (44-48). La probabilidad de corto plazo de progresar a SIDA es siempre > 10% para niños < 1 año de edad, aun con porcentajes muy altos de CD En niños, porcentajes bajo 15% indican inmunosupresión severa (etapa inmunológica 3) y alta posibilidad de progresión de la enfermedad. Los niños de 5 años y más tienen un menor riesgo de progresión que los niños más pequeños, con el aumento en el riesgo de SIDA o muerte ocurriendo en niveles de recuento absoluto de CD4 más similares a la de los adultos jóvenes. En el HIV Pediatric Prognostic Marker Collaborative Study no hubieron muertes en niños de ≥ 5 años con recuentos sobre 350 células/mm3, mientras que los niños más pequeños estuvieron en un significativo riesgo de muerte aún con un recuento sobre 500 células/mm3 (49-51). Cuando se combinan, CV más altas y valores de CD4 más bajos, los niños tienen el mayor riesgo de progresión de la enfermedad. El recuento de CD4 y la CV son menos predictivos de progresión de enfermedad en lactantes pequeños.

2. Preguntas clínicas y de preparación
sCuándo iniciar TAR en niños infectados por el VIH? sCon qué esquema iniciar la terapia? sCómo monitorizar la TAR? sCuándo cambiar la TAR? sQué hacer frente a fracaso aregímenes múltiples? sEn qué situaciones realizar interrupción o suspensión definitiva de la TAR?

Síntesis de Evidencia
2.1 Inicio de TAR Criterios de Inclusión de Población Objetivo (Niños) Niños y adolescentes < 18 años de edad que reúnan las siguientes condiciones: Infección por VIH confirmada por el Instituto de Salud Pública. Sin uso previo de ARVs. Deben iniciar TAR: Todos los niños con infección VIH diagnosticada, de cualquier edad: Con manifestaciones clínicas de enfermedad severa (etapa C) independiente de la carga viral y recuentos o porcentajes de, y/o Con evidencias de deterioro inmunológico severo (etapa 3) independiente de clínica y/o CV. Que presenten ciertas manifestaciones clínicas de enfermedad moderada (etapa B, Tabla N° 2), y que tengan: o CD4 < 30%, < 25%, < 20% según edad, y o CV alta según edad. (Tablas N° 2- 3) Se debe considerar iniciar TAR en: Todos los niños con infección VIH diagnosticada, de cualquier edad: - Que presenten ciertas manifestaciones clínicas de enfermedad leve (etapa A) o moderada (etapa B), y que tengan: o Evidencias de deterioro inmunológico moderado (etapa 2, ó < 30%, 25%, ó a 1500 células /mm3; en < 6 meses el porcentaje o número absoluto de CD4 es menos predictivo de mortalidad, pudiendo haber muerte incluso con valores > 25% ó 1500 células / mm3. El riesgo es de > 10% con cualquier CV para niños de 6 meses de edad y con CV de 1.000.000 de copias para niños de 1 año. En cambio, en los niños >12 meses el riesgo de progresión es menor que para lactantes menores. Con CVs de ≥ 1millón de copias /ml el riesgo de desarrollar SIDA es de 10% para niños de todas las edades. En niños >12 meses, el ARN-VIH plasmático puede proveer información acerca del riesgo de progresión como un adjunto a los parámetros clínicos / inmunes y puede asistir en hacer decisiones de ARV.


En la mayoría de las Guías de Tratamiento actuales, las recomendaciones consideran la edad del niño, el estado clínico, el recuento de CD4 y, algunas, la carga del ARN-VIH. Varían desde un tratamiento precoz (apenas se diagnostican) versus el tratamiento diferido (cuando se alcanzan criterios clínicos o disminución de CD4) (13, 36-37, 41-43 y 43a, 64-65). Todas las guías tratan la etapa clínica de SIDA (C) e inmunosupresión severa para la edad. Guías Americanas: se inclinan por el tratamiento precoz, según la edad trata o considera tratar a todos los niños apenas se identifica la infección VIH (+) (13). OMS, tratamiento diferido: tratar cuando las categorías N, A o B alcanzan ciertos criterios clínicos y/o inmunológicos (43). Guías PENTA (europeas): combinación de ambos aprontes, incluyendo CV (41-42). Varias guías (incluidas las de Chile y excepto la CDC. Guidelines for the use on Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection), no inician precozmente la terapia altamente agresiva en los niños asintomáticos o poco sintomáticos y sin deterioro inmunológico (36-37, 41-43 y 43a ).
Si bien la progresión de la infección VIH, especialmente en lactantes, puede ser muy rápida, con las medidas actualmente disponibles en Chile: Un diagnóstico temprano de rutina, y chequeos frecuentes con seguimiento (estudio/evaluación y manejo preventivo con medidas profilácticas óptimas) en un centro especializado en VIH / SIDA Pediátrico reducen el riesgo de no detección del VIH en los casos de niños expuestos al VIH, o Un seguimiento con estudio /evaluación y manejo preventivo y terapéutico óptimo evitan o retardan la progresión rápida a enfermedad / muerte (progresores rápidos 15%) en los casos VIH positivos.

En hijos de madre VIH (+) que recibieron ARV durante el embarazo (preventivos de TV y/o terapéuticos), solicitar prueba de genotipificación* en búsqueda de resistencia viral antes de iniciar TAR.

2.2 sCon qué esquema iniciar? La TAR con 3 drogas constituye, en la actualidad, el estándar de manejo para niños infectados por VIH que se encuentran en alto riesgo de progresión y/o muerte en base a indicadores clínicos, CD4 y CV. En la actualidad existen 25 ARV aprobados para su uso comercial en adultos, pertenecientes a 5 familias distintas (67). De estos 3 han sido discontinuado ya sea por mejoría de fórmulación (APV a f-APV) o poco uso (DLV, ddC). En el Sistema Público de Salud chileno están disponibles 22 ARV (Tabla Ns 9). Los ARV de uso aprobado son: 8 inhibidores de la transcriptasa reversa (INTR), habiéndose discontinuado ddC. 4 inhibidores de la transcriptasa reversa (INNTR), habiéndose discontinuado DLV. 10 inhibidores de la proteasa (IP),habiéndose discontinuado APV, y transitoriamente, NFV.

2 inhibidores de entrada (IE) 1 inhibidor de integrasa (II) De los 25 ARV disponibles, están aprobados en niños sólo 16 y existen formulaciones pediátricas o tabletas de tamaño adecuado para niños sólo en 15 (13) (Tabla Ns 10
La TAR de la fase Inicial en niños debe ser combinada, con al menos tres fármacos: La TAR de elección contempla: 2 INTR más 1 INNTR (A, 1-2). 2 INTR más 1 IP reforzado, es decir con la adición de Ritonavir (RTV) en dosis baja para aumentar los niveles plasmáticos (A, 1-2). Como TAR alternativa: 3 INTR (B, 1-2).

TAR de Elección: No análogos: Nevirapina (NVP) en < 3 años y en ≥ 3 años como alternativa si no pueden tragar tabletas (A, 1) (68-72). Efavirenz (EFV) en ≥ 3 años (A, 1) (72-77). Inhibidores de Proteasas: 1S línea: Lopinavir / ritonavir (LPV / rtv) (A, 1) (78-82). Alternativas: - Fosamprenavir (f-APV) con bajas dosis de RTV en ≥ 6 años (A, 1) (83-85). - Atazanavir (ATV) con bajas dosis de RTV en años (A, 1) (86-88). Uso en circunstancias especiales: - Fosamprenavir (f-APV) no reforzado con RTV en ≥ 2 años (A ) (83-85). Esqueleto de ITRN: Las combinaciones preferidas como esqueleto de ITRN en niños son (13, 69, 75, 7778, 89-92): - Zidovudina + lamivudina (o emtricitabina*) (A, 1-2). - Didanosina + lamivudina (o emtricitabina*) (A, 1-2). - Abacavir& + lamivudina (o emtricitabina*) (A, 1-2). Combinaciones alternativas como esqueleto de 2 ITRN son: - Zidovudina +didanosina (A, 1-2). - Abacavir + zidovudina (A, 1-2). Uso sólo en circunstancias especiales o muy especiales #: - Abacavir& + estavudina (A ). - Estavudina + lamivudina (o emtricitabina*) (A ).

TAR alternativa: TAR con 3 ITRN: zidovudina + lamivudina + abacavir (A ) (93-96).
* No disponible en Chile. # P.ej. existencia ya de cepas altamente resistentes. & Previo al inicio de terapia con abacavir (ABC), se debiera considerar efectuar la prueba genética de HLA B*5701; el ABC no debiera ser dado a niños que resulten positivo para HLA B*5701 (97).

Esquemas recomendados sólo en adolescentes naïve (sin tratamiento previo), que pueden tomar dosis de adultos (86-87, 98-103): 2 ITRN + 1 IP/rtv (A, 1-2). ITRN: lamivudina + tenofovir (TDF en adolescentes post-puberes o adolescentes etapa 4 de Tanner) (103). IP: - Indinavir / rtv (99-100), o - fAPV / rtv (83-85), o - SQV/rtv en adolescentes post-puberales (A,1) (101-102), o - ATV / rtv( 13 años y > 39 kg si usado con tenofovir (TDF) (103), o - ATV no reforzado con RTV (pacientes naïve) en adolescentes ( 13 años y > 39 kg que son incapaces de tolerar RTV (86-87). ATV podría ser una indicación de primera línea en adolescentes, especialmente mujeres. ARVs NO recomendados en TAR inicial en niños (I): Tenofovir (TDF) en niños etapas de Tanner 1-3 (no existen formulaciones pediátricas, faltan datos de dosificación en niños y existe temor acerca de la toxicidad ósea) (104105). Inhibidores de Proteasas con bajasdosis de RTV, con excepción de LPV/rtv en niños de cualquier edad, f-APV/rtv y ATV /rtv en niños > 6 años, y ATV, IDV o SQV con RTV en adolescentes que pueden recibir dosis de adultos. ATV no reforzado con RTV en niños < 13 años de edad y/o < 39 kg. SQV no reforzado por baja biodisponibilidad oral y menor actividad virológica que otros IP. TAR con 2 IP. Esquemas con uso de ARVs de las 3 principales clases (ITRN-ITRNN-IP). Uso de los ARVs más nuevos: Enfuvirtida (T-20), Tipranavir, Darunavir, Maraviroc, Raltegravir, Etravirina, en la mayoría de ellos por falta de formulaciones pediátricas y de datos de farmacocinesis, dosis adecuadas para niños, eficacia o seguridad en niños, y por escasez de estudios clínicos en pacientes naïve. ARVs NO recomendados en TAR inicial en adolescentes (I): EFV para adolescentes sexualmente activas en primer trimestre del embarazo (potencial teratogenicidad). NVP para mujeres adolescentes con recuento de células CD4 > 250/mm u hombres adolescentes con recuento de células CD4 > 400/mm 3 (en este grupo de pacientes hay aumento de la incidencia de eventos hepáticos sintomáticos, serios e incluso fatales).

No se recomiendan en ningún momento de la TAR (I): Monoterapia (excepto profilaxis de TV del VIH con ZDV en RN), por menor actividad anti-VIH y rápido desarrollo de resistencia. Biterapia con sólo 2 ITRN, por menor actividad anti-VIH y rápido desarrollo de resistencia. Ciertos regímenes de triple ITRN, por ser de menorpotencia con alta tasa de fallas virológicas (108-111): - Abacavir + Didanosina + Lamivudina . - Tenofovir + Didanosina + Lamivudina (o emtricitabina - Tenofovir +Abacavir + Lamivudina (o emtricitabina). Ciertas combinaciones de 2 ITRN como esqueleto del régimen de una TAR altamente activa, como ser esquemas que contengan: - Zidovudina + estavudina debido a antagonismo virológico. - Lamivudina + emtricitabina* por su patrón similar de resistencia y sin efecto aditivo. - Tenofovir + Didanosina porque TDF aumenta las concentraciones de ddI (si se dan juntos hay que disminuir las dosis de ddI). - Estavudina + didanosina que aumenta riesgo de pancreatitis y neuropatía periférica por suma de toxicidades (106-107). En mujeres embarazadas puede producir casos serios, y aún fatales, de acidosis láctica con esteatosis hepática con o sin pancreatitis. Combinaciones de 2 ITRN + con ciertos IPs o combinaciones de IPs: SQV no reforzado con RTV por su pobre bio-disponibilidad oral y menor actividad virológica en comparación a otros IP. Combinaciones de IP que no deben ser usados en TAR:Amprenavir (APV) solución oral + RTV solución oral (por PEG de amprenavir y etanol de RTV). APV + f-APV (son la misma droga, pueden aumentar efectos tóxicos). ATV + IDV en adolescentes que pueden recibir dosis de adultos (efecto aditivo de hiperbilirrubinemia). Factores que deben ser tomados en considerados para la elección de las drogas antes de iniciar (o cambiar) una TAR en niños (13, 22-29, 32-33, 36-38, 41-43 y 43a, 46, 48, 63, 66, 112-122-127). Edad del paciente. Severidad de la infección VIH y riesgo deprogresión (etapificación clínica e inmunológica y CV). Historia de TAR o uso de Protocolos de prevención de la TV del VIH en la madre (si la tuvo). Resultados de genotipificación en el niño Co-morbilidades existentes (ej. TBC, hepatitis B o C, enfermedad crónica renal o hepática, otras) que pudieran afectar la elección de las drogas. Disponibilidad de ARV aprobados para su uso en niños y su potencia. Disponibilidad de formulaciones pediátricas. Palatabilidad adecuada. Requerimientos o interferencia con alimentación o ayuno. Conocimiento de la farmacocinesis y vida media del os) fármaco/s). Dosis requerida y frecuencia; recordar cambio de dosis con cambio de peso. Riesgo de tratar con dosis sub-terapéuticas. Penetración a SNC.

Riesgo de toxicidad aguda y/o toxicidad a largo plazo. Interacción de drogas, conocer que otras drogas está tomando. Efecto de la TAR inicial en opciones de terapias futuras. Situación social familiar (administración de terapia). Situación escolar del niño (cuidado y administración de terapia). Impacto en la adherencia (disponibilidad del cuidador y del mismo paciente de cumplir con la TAR).
Con el mayor uso de ARV en adultos también aumenta la presión selectiva sobre la población viral que es transmitida al niño durante la exposición vertical, especialmente debido a fallas de adherencia. Este factor es determinante en el éxito de las terapias de inicio en los niños y en la elección de futuros tratamientos. Por ello,actualmente se debe considerar la genotipificación de las cepas virales del niño antes de iniciar la TAR, debido al mayor número de embarazadas que hoy reciben ARV y de mayor complejidad (112-115).

2.3 Monitorización de la TAR (Tabla N° 6). Para el éxito de la TAR es esencial discutir estrategias de adherencia antes de iniciarla (23-28). Debe ser monitorizada con controles clínicos, inmunológicos y virológicos periódicos para evaluar eficacia y eventual toxicidad (7, 11-12, 17, 20, 32-33, 36-39, 4552, 68, 73, 77, 79, 81-84, 87, 99-100, 105, 107-111, 116-124, 128-132). El seguimiento frente a regímenes nuevos debe realizarse con controles clínicos a las 2, 4 y 8 semanas del inicio, para revisar la administración de los medicamentos y la adherencia (23-28, 52, 116); se debe evaluar la tolerancia, posibles efectos colaterales con detección oportuna de eventuales reacciones adversas a uno o más de los ARV (117122), ocurrencia de nuevas enfermedades oportunistas por progresión de la enfermedad (133-135) o por reconstitución inmune (136-137). También se deben realizar controles de laboratorio a las 4 semanas para evaluar la respuesta inmunológica y virológica (CD4 y CV) y detectar posible toxicidad con hemograma, VHS, exámenes de orina, función renal, proteinemia, glicemia, perfil hepático, perfil lipídico y otros según necesidad (dependiendo de los ARV en uso) (7, 13, 17, 20, 37-43 y 43a-48, 138). La frecuencia de los controles posteriores dependerá de la respuesta a la TAR y de la existencia de reacciones adversas o co-morbilidades (32, 38, 117-122, 133-134) o aparición demanifestaciones de síndrome de reconstitución inmune (136-137, 139-142) . En pacientes estables programar visitas al menos cada 1 a 2 meses (más frecuente si necesario) para monitorear adherencia, toxicidad, eficacia (22-28).

Recordar de reforzar la adherencia a la terapia en cada visita. El control de laboratorio debe hacerse al menos cada 3-4 meses (CD4, CV, otros exámenes para detectar toxicidad). Se deben considerar monitoreos más frecuentes de CD4 y CV dependiendo de la edad (ej. < 6-12 meses de edad), en niños con sospecha de
deterioro clínico, inmunológico y/o virológico, para confirmar valores anormales o cuando se cambia terapia (14, 16-18, 22, 36-37, 39-43 y 43a, 47-48, 131). Considerar monitoreos más frecuentes de CD4 y CV en. < 6-12 meses de edad), en niños con sospecha de deterioro clínico, inmunológico y/o virológico, para confirmar valores anormales, o cuando se cambia terapia. Criterios para medir el éxito de la TAR (13, 36-37, 42-43 y 43a, 66). La carga viral: idealmente debe llegar a niveles indetectables, pero en niños más frecuente de lograr es una reducción ≥ 1 log¹s de la carga después de 4-6 meses de tratamiento. El recuento de CD4 debe lograr un aumento del 5% en los que están en categoría inmunológica 3, o mantener y/o lograr cualquier nivel de aumento en los en categorías 1 o 2. En el aspecto clínico debe mejorar el peso, el crecimiento, el desarrollo neuro-psíquico y el control de las complicaciones de la infección VIH. Debemejorar la calidad de vida, como medición a largo plazo.

Cambio de TAR
Los cambios de TAR se realizarán por fracaso, toxicidad severa o dificultades en la adherencia y según el caso motivarán el cambio de una droga (toxicidad, intolerancia) o del esquema completo (fracaso).

2.A.- Causas de cambios de TAR Intolerancia y/o Toxicidad (reacción adversa significativa a una o más drogas antiretrovirales, (Tabla N° (68-71,73-74, 76-77, 81-85, 87, 97, 100, 107-108, 4) 117-124). Falla de tratamiento por deterioro clínico (falla clínica) y/o deterioro inmunológico (falla inmunológica) y/o deterioro virológico (falla virológica) (1213, 36-37, 41-43 y 43a, 45-48, 66). Interferencia significativa de la TAR con la adherencia y/o la calidad de vida (125-127). Aparición de terapias más efectivas o más simples (13, 127).
2. A.1 Cambios por toxicidad a ARVs

La conducta a seguir en caso de toxicidad, depende del grado del efecto tóxico y/o de la causa. De acuerdo a la magnitud del problema se debe considerar: Grados de Toxicidad. Leve: tratar sintomáticamente (ej. antihistamínicos en alergias); no requieren discontinuación de la droga o cambio en la terapia de drogas.

Moderada: tratamiento sintomático y continuar TAR, si es posible, hasta identificar y sustituir el agente ARV ofensor por otro adecuado. Algunas toxicidades moderadas pueden requerir la sustitución de la droga ARV asociada con la toxicidad por una droga de la misma clase dedrogas, pero con un diferente perfil de toxicidad, pero no requiere de la discontinuación de toda la terapia. Severa o persistente o que pone en peligro la vida, grado 3 o 4 (Tabla N° Si la terapia necesita ser suspendida debido a un efecto colateral 4). severo o que pone en riesgo la vida, todas las drogas debieran ser suprimidas e, idealmente, todas las drogas debieran ser reasumidas simultáneamente. Una vez estabilizado y resuelto el efecto tóxico, sustituir exclusivamente la droga responsable lo más inmediatamente posible y se debiera elegir un agente con un perfil de toxicidad y efectos colaterales diferentes. En pacientes con supresión virológica y en un régimen de multidrogas, cambiar un solo ARV es posible, si existe disponibilidad de un sustituto efectivo. En casos de toxicidad hematológica severa se recomienda el cambio de ZDV por ABC con 3TC, mientras que en caso de toxicidad de EFV se recomienda el cambio por NVP si la toxicidad es sobre SNC y por un IP si la razón del cambio es alergia cutánea (143). Si la toxicidad es por exceso de droga (según monitoreo de droga) se deben reducir las dosis (144).
Dejar constancia de la toxicidad y del medicamento responsable por su importancia en la elección de futuras drogas ARV que necesite el paciente.

2.A.2.- Cambios de TAR por Falla de Tratamiento
La falla de tratamiento es definida como una respuesta sub-óptima o una falta de respuesta sostenida a la terapia. Puede ser una respuesta inadecuada clínica y/o inmunológica y/o virológica a la TAR (13, 36-37, 41-43 y 43a, 45-48, 66).

En los niños las fallas de tratamiento,aún con TAR altamente agresivas, pueden deberse a la aparición rápida de resistencia a las drogas en uso por diversos motivos: cursan con CVs más altas que la de los adultos, no pudiendo siempre lograr la meta de la indetectabilidad (supresión viral incompleta), la farmacocinética y farmacodinamia de las drogas difiere a la de los adultos, las dosis deben irse adecuando a los cambios de peso, la frecuencia de la alimentación puede interferir con algunas drogas, y hay mayores problemas de adherencia / cumplimiento de la terapia (dependencia de otros, asistencia a colegio, etc.); incluso en la transmisión vertical (TV) ya pueden venir infectados con cepas resistentes (10, 22-29, 45, 49, 52, 63, 68, 81, 86, 102-103, 106, 112-116, 124-125, 145-147). Se puede alcanzar niveles subóptimos de droga debido a factores farmacocinéticos propios de los niños o por interferencia de medicamentos (recordar que los niños reciben con frecuencia medicamentos que pudieran interferir con algunos ARV) o por dosis insuficiente por cambios de peso. En niños el problema de la farmacocinética de los ARV, es más importante que en adultos como causa de fracaso de TAR. Causas de Falla de tratamiento: Falta de adherencia o adherencia incompleta. Características basales (CD4, CV, resistencia a ARV). Toxicidad a drogas o efectos colaterales que hacen que no se tomen todos los ARV indicados. Niveles subóptimos de droga. Potencia subóptimas de los ARV. Aparición de resistencia comoconsecuencia de todo lo anterior.

De estas, las principales causas de fracaso de la TAR en niños son la aparición de resistencia viral a una o más de las drogas en uso y la falta de adherencia a la TAR, ambas frecuentemente relacionadas.

En caso de fracaso se debe evaluar exhaustivamente la adherencia a la TAR (22-29) y efectuar un estudio de resistencia viral (genotipificación) para diseñar el nuevo esquema de tratamiento con 3 ARV para los cuales no haya resistencia, en la medida de lo posible, y en base a las mejores opciones de adherencia (148-150).
Recordar discutir estrategias de adherencia cuando se cambie un régimen.

Antes de cambiar TAR solicitar prueba de Genotipificación en búsqueda de Resistencia Viral. Se debe efectuar el test de resistencia a drogas mientras el niño aún está recibiendo el régimen que está fallando o dentro de las primeras 4 semanas de la discontinuación del régimen.

2.A.2.a- Falla Virológica.

Se define como una respuesta viral incompleta a la TAR o como un rebote viral durante la terapia después de haber logrado supresión viral.

Respuesta viral incompleta (13): En cualquier niño (sin tratamiento previo o experimentado) cuando a las 8-12 semanas de terapia la disminución en la CV es de 400 copias/mL de ARN-VIH después de 6 meses de terapia, o cuando se detecta ARN-VIH en forma repetida sobre el nivel de detección después de 12 meses de terapia. Niños con altos niveles iniciales de ARN-VIH, especialmente lactantes, pueden demorar más en lograr CV indetectables.

Rebote viral: Cuando en niños que previamente, en respuesta a la TAR, habían suprimido la replicación viral a nivel indetectable, se detecta en forma repetida ARN VIH en el plasma usando ensayos de PCR ultrasensibles. Episodios infrecuentes de viremias bajas, de < 1 000 copias/mL son comunes y generalmente no representan falla virológica, mientras que viremias persistentes o repetidas, especialmente de > 1 000 copias/mL sí representarían rebote viral, pero si los aumentos son de < 5000 copias/ ml, hacer monitoreos más frecuentes de CV antes de decidir cambios, especialmente si las opciones terapéuticas son limitadas. La viremia persistente o en aumento sugiere desarrollo de mutaciones de resistencia y/o falta de adherencia. En pacientes con fracaso virológico confirmado se debe solicitar estudio de genotipificación. La TAR en fracaso se debe mantener mientras se realiza el estudio de genotipificación y hasta el cambio de esquema, considerando la menor capacidad replicativa del virus mutante y los riesgos de la suspensión de TAR. Las mutaciones de resistencia que se han detectado al ser analizadas por un panel de expertos permitirán diseñar el nuevo esquema para el paciente
2.A.2.b- Falla inmunológica

Corresponde cuando hay una respuesta inmunológica incompleta a la terapia o una declinación inmunológica intra-terapia (13, 36-37, 42-43, 66, 132, 137, 151-153). Se debe recordar la disminución en el recuento de células CD4 que se produce con el aumento de edad, aproximándose a los valores del adulto a la edadde 5 años. Por ello en < 5 años es mejor aplicar los porcentajes y en ≥ 5 años se pueden aplicar ambos. Se considera: Respuesta inmunológica incompleta: Cuando el aumento de CD4 es menor de lo esperado para la edad dentro del primer año de TAR: Niños de cualquier edad: aumento de 2 meses), en niños > de 6 ms de edad - Diarrea recurrente o crónica - Infección por citomégalovirus (CMV), inicio antes 1 mes de edad - Estomatitis por virus herpes simple (VHS), recurrente (más de 2 episodios por año) - Bronquitis, neumonitis, o esofagitis por VHS, inicio antes 1 mes de edad - Varicela diseminada (varicela complicada) - Herpes zoster: 2 o más episodios o más de un dermatoma - Toxoplasmosis, inicio antes 1 mes de edad - Nocardiosis - Neumonitis intersticial linfoide (NIL) o hiperplasia linfoide pulmonar - Hepatitis, cardiomiopatía, nefropatía - Otras: Leiomyosarcoma CATEGORIA C: SEVERAMENTE SINTOMÁTICOS Niños con cualquiera de las condiciones enumeradas en la definición de caso de SIDA de 1987, con excepción de NIL

- Infecciones bacterianas confirmadas, serias (septicemias, neumonías, meningitis, infecciones óseas o articulares, abscesos profundos), múltiples o recurrentes ( ≥ 2 en 2 años) - Candidiasis, esofágica o pulmonar (bronquio, tráquea, pulmones) - Criptococosis, extrapulmonar - Enfermedad por CMV (en sitios otros que hígado, bazo o ganglios linfáticos), inicio > 1 mes de edad - Infección por VHS: úlceras mucocutáneas > 1 mes de duración, obronquitis, neumonitis, o esofagitis de cualquiera duración, inicio > 1 mes de edad - Neumonía por P.jirovecii - Criptosporidiosis o isosporiasis con diarrea duración > 1 mes - Toxoplasmosis cerebral, inicio > 1 mes de edad - Septicemias por Salmonellas no tíficas, recurrentes - Mycobacterium tuberculosis, infección diseminada o extrapulmonar - Infecciones diseminadas por otros mycobacterium - Infecciones por otros agentes oportunistas - Linfoma, primario, en el cerebro - Otros linfomas - Sarcoma de Kaposi - Encefalopatía progresiva por VIH, presente por > 2 meses en ausencia de una enfermedad concurrente otra que la infección por VIH que pudiera explicar los hallazgos: falla para alcanzar o pérdida de los logros del desarrollo o de la habilidad intelectual; daño del crecimiento cerebral o microcefalia; déficit motor adquirido simétrico (2 o más de paresia, reflejos patológicos, ataxia, o disturbios en la marcha) - Leucoencefalopatía multifocal progresiva - Sindrome de emaciación : 1. pérdida de peso persistente, + 2 A.- diarrea crónica ( ≥ 2 deposiciones blandas/día por ≥ 30 días), O 2 B.- fiebre documentada (por ≥ 30 días , intermitente o constante) CATEGORIAS INMUNOLÓGICAS PARA NIÑOS MENORES DE 13 AÑOS, CON INFECCIÓN POR VIH (CLASIFICACIÓN CDC 1994). CATEGORÍA 1: SIN INMUNOSUPRESIÓN. CATEGORÍA 2: INMUNOSUPRESIÓN MODERADA. CATEGORÍA 3: INMUNOSUPRESIÓN SEVERA. CATEGORÍAS INMUNOLÓGICAS CDC 1994 POR EDAD
< 12 meses CD4 ≥ 1.500 750 – 1.499 < 750 < 12 meses % ≥ 25 15 - 24 < 15 1 – 5 años CD4 ≥ 1.000 500 – 999 < 500 1 – 5 años % ≥ 25 15 – 24 < 15 6 – 12 años CD4 ≥ 500 200 - 499 < 200 6– 12 años % ≥ 25 15 – 24 < 15