Revista de toxicomanías
RET
La drogadicción es un trastorno crónico y reincidente
en el que la conducta compulsiva de búsqueda droga y consumo persiste a pesar
de sus graves consecuencias. Las sustancias adictivas produce estados
placenteros (euforia en su fase inicial) o palian la aflicción. El consumo
continuado conlleva cambios de adaptación en el sistema nervioso central que
llevan a la tolerancia, a la dependencia física, a la sensibilización, al ansia
y a la recaída (tabla 1). Las drogas adictivas que trataremos en este artículo son los opiáceos, los cannabinoides y sus
derivados, el etanol, la cocaína, las anfetaminas y la nicotina. La
Organización Mundial de la Salud y la American Psychiatric Association utilizan
el término “dependencia a una sustancia” en vez de “drogadicción”. Sin embargo,
“drogadicción” enfatiza la connotación conductual del término y
resulta menos dada a ser confundida con la dependencia física. En nuestro artículo utilizaremos ambos términos indistintamente.
La definición de la American Psychiatric Association de dependencia a una
sustancia implica que un paciente cumpla tres de los
sietecriterios establecidos en la tabla 1. La tolerancia y la dependencia
física reflejan la adaptación fisiológica a los efectos de una droga, mientras
que el resto de criterios definen del consumo incontrolable de la
misma. Sin embargo, la tolerancia y la dependencia física no son ni necesarias ni suficientes para un diagnóstico de
drogadicción. El consumo y el abuso de sustancias, un
trastorno menos grave, puede desencadenar en dependencia. Las teorías sobre la
adicción se han desarrollado a partir de pruebas
neurobiológicas y de datos obtenidos en estudios sobre las conductas de
aprendizaje y los mecanismos de la memoria. En algunos
aspectos se solapan y no son excluyentes. Ninguno
puede, por sí mismo, explicar todos los aspectos de la adicción. No
pretendemos ofrecer información detallada sobre dichas teorías, especialmente
debido a la complejidad de la cuestión. Generalmente, las
drogas adictivas pueRET, Revista de Toxicomanías. Ns.
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den actuar como
alicientes positivos (produciendo euforia) o como alicientes negativos (aliviando síntomas
de abstinencia o disforia). Los estímulos ambientales asociados con el consumo
de drogas pueden conllevar respuestas condicionadas (de abstinencia o ansia)
ante la ausencia de la droga. Koob y Le Moal sugieren que el organismo intenta
contrarrestar los efectos de la droga a través de un
círculo vicioso en el cual el punto hedonista (momento en que se consigue el
placer) cambia continuamente como
reacción a la administración de la sustancia. Argumentan también que la
adicción a la droga resulta de la irregularidad del mecanismopara la obtención
de la recompensa y su consecuente alostasis, es decir, la habilidad de
conseguir la estabilidad mediante el cambio. Robinson y Berridge le dan énfasis
a la disasociación entre el valor de la recompensa de la droga (“el deseo”) y
sus efectos placenderos y hedonistas (“el disfrute”), de manera que la parte
del cerebro involucrada en el mecanismo de la recompensa está
hipersensibilizada tanto a los efectos directos de la droga como a los
estímulos asociados que no pueden atribuirse directamente a ella. Esta hipersensibilización causa deseo patológico, o ansia,
independientemente de la presencia de síntomas de abstinencia y conductas de
búsqueda de droga o de consumo. Aunque el “disfrute” va
disminuyendo progresivamente, las drogas se convierten en patológicamente
deseadas (“ansiadas”). Complementariamente a esta
teoría de recompensa-sensibilización, las conductas compulsivas de búsqueda de
droga y consumo se ven incrementadas ante las dificultades de toma de
decisiones y la capacidad de juzgar las consecuencias de los propios actos.
Estas dificultades cognitivas se han relacionado con
déficits en la activación de las arcas en la corteza prefrontal. También se ha
sugerido un solapamiento entre la memoria y los
mecanismos de drogadicción.
Este artículo se ha publicado en la revista “The New England Journal of
Medicine”, 2003
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ABUSO Y LA DEPENDENCIA A LAS DROGAS Propiedades
farmacológicas y psicoquímicas de las drogas Las propiedades farmacológicas y
psicoquímicas de las drogas son factoresimportantes a tener en cuenta en el
modo en el que se consumen. La liposolubilidad aumenta el paso de una droga a
través de la barrera sanguínea cerebral, la solubilidad del agua facilita la
inyección de una droga, la volatilidad favorece la inhalación de drogas en
estado vaporoso, y la resistencia al calor hace que una droga se pueda fumar.
Algunas características como
la rapidez y la intensidad con las que comienzan los efectos de una droga,
aumentan el potencial del
abuso de la misma, por lo que se prefieren las sustancias que llegan al cerebro
en altos niveles (por ejemplo, el frunitrazepam sobre el trazolam, o fumar
crack en vez de tomar cocaína por vía intranasal). Una semivida corta (como la de la heroína) produce
síntomas de abstinencia más abruptos e intensos que una semivida larga (como la de la metadona). Trastornos psiquiátricos y de personalidad Los rasgos de la
personalidad y los trastornos mentales son factores condicionantes importantes
en la adicción a las drogas. Rasgos como el gusto por el
riesgo o la búsqueda de nuevas experiencias favorecen el consumo de drogas
adictivas. El consumo de polidrogas es frecuente entre los
adictos a las drogas, y muchos cumplen los criterios de dependencia o abuso (o
ambos) de más de una sustancia. Los trastornos psiquiátricos, en
concreto la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión y el trastorno de
falta de atención e hiperactividad, se asocian con un
mayor factor de riesgo. Un diagnóstico dual (el abuso
de la sustancia y el trastorno mental) tiene implicaciones desfavorables de
cara al tratamiento y a la curación. Factoresgenéticos Tanto los factores
genéticos que actúan sobre el metabolismo como los efectos de las drogas,
contribuyen al riesgo de adicción. Los hombres hijos
de padres alcohólicos tienen una mayor probabilidad de ser tam-
Tabla 1. Definiciones de términos utilizados en la
drogadicción.
Ansia: (antes llamada dependencia psicológica) es el intenso deseo de volver a experimentar los efectos de una sustancia psicoactiva. El ansia es la causa de la recaída tras largos periodos de
abstinencia. Dependencia física o fisiológica: término anticuado
utilizado para la tolerancia física o el síndrome de abstinencia. Dosis de
cebado: es la dosis que significa una nueva exposición a una sustancia a la que
previamente se había sido adicto. Dicha exposición puede precipitar el consumo
a un nivel igual o superior que en el pasado. Recaída:
es la reanudación de las conductas de búsqueda de droga y consumo tras un periodo de abstinencia. Una dosis de cebado, los
estímulos ambientales (la gente, los lugares, o objetos asociados con el
consumo de drogas anterior) y el estrés pueden conducir a un
ansia intensa que termine en recaída. Recompensa: es el estímulo que el cerebro
interpreta como
intrínsecamente positivo o como
algo que debe ser conseguido. Sensibilización: es el incremento del
efecto esperado de una droga tras su repetida administración (por ejemplo, el
aumento de la activación locomotora después de la administración de
psicoestimulantes). La sensibilización también hace referencia a la
hipersensibilidad persistente al efecto de una droga en una persona que haya
estado expuesta a dichadroga (o al estrés). La sensibilización es uno de los
mecanismos neurobiológicos involucrados en el ansia y la recaída. Abuso de
sustancias: se caracteriza por las consecuencias recurrentes y clínicamente
adversas relacionadas con el consumo repetido de sustancias, como el no
conseguir llevar a cabo las propias obligaciones, el consumo de sustancias ante
situaciones que requieren un esfuerzo físico, problemas legales relacionados
con el consumo de sustancias, y el consumo continuado a pesar de la
persistencia o recurrencia de problemas sociales o interpersonales. Dependencia
a una sustancia: es un conjunto de síntomas
cognitivos, conductuales y psicológicos que indican que una persona consume
continuadamente una sustancia a pesar de tener problemas clínicos relacionados
con dicho consumo. Para que sea posible diagnosticar la dependencia a una
sustancia , deben darse tres de los siguientes criterios: síntomas de
tolerancia; síntomas de abstinencia, el consumo de una sustancia en mayores
cantidades o durante periodos de tiempo mas largos de lo previsto; el deseo
persistente o los intentos fallidos de reducir o controlar el consumo; emplear
una cantidad de tiempo considerable intentando conseguir la sustancia; la
reducción de actividades sociales, laborales, o de ocio importantes debido al
consumo de la droga; y el consumo continuado de la sustancia a pesar de
problemas de salud, sociales o económicos. Síndrome de abstinencia: es el
conjunto de signos y síntomas que siguen al cese o reducción de manera súbita del
consumo de la sustancia, o a su bloqueo mediante una sustanciaantagonista (por
ejemplo, la naloxona en el caso de la heroína). El síndrome de abstinencia
también puede producirse debido a estímulos asociados
al consumo de la sustancia (abstinencia condicionada). Los síntomas suelen ser
opuestos a los que produce la droga durante una
exposición a corto plazo. La abstinencia es una de las causas de la conducta
consumidora compulsiva y la recaída a corto plazo.
bién alcohólicos, incluso en el caso de haber sido
adoptados y criados por padres no alcohólicos. Quienes tengan un alelo del gen
de la aldehído deshidrogenasa que codifique una isoenzima de actividad
reducida, tienen menos probabilidades de abusar del alcohol debido a la
presencia elevada de acetaldehído, que es responsable de efectos aversivos. Un polimorfismo del gen del neuropéptido Leu7Pro
del cromosoma Y se ha relacionado con un mayor consumo de alcohol y diversos
polimorfismos de un único nucleótido que codifican el receptor de opiáceos µ se
relacionan con una mayor probabilidad de abuso de heroína. Una deficiencia en
el gen del
citocromo P-450 2D6 bloquea la conversión enzimática de codeína a morfina, por
lo que previene el abuso de codeína. En cuanto a la dependencia a la nicotina,
los individuos con los alelos *2 y *4 del citocromo p-450 defectuosos,
presentan alteraciones en el metabolismo de la nicotina, fuman menos
cigarrillos y son menos propensos a depender de ella, si comparamos con los que
tienen estos alelos homocigóticos normales. Un
polimorfismo de un único nucleótido en el gen quecodifica el ácido graso amida
hidrolasa, una enzima endocannabino-desactivadora, se ha asociado recientemente
con el uso de drogas ilegales y con problemas de consumo de drogas y alcohol.
El alelo recesivo del gen del receptor de dopamina, TaqIA D2 ha sido
relacionado con el alcoholismo grave, las polidrogas, el abuso o la dependencia
a los psicoestimulantea, y la dependencia a los opiáceos y a la nicotina. Los
avances en el desciframiento del genoma (loci de rasgos
cuantitativos) permitirán la identificación de las variantes en los alelos que
contribuyen a la vulnerabilidad a la adicción. EFECTOS DE LAS DROGAS Y
MECANISMOS DE ACCIÓN Opiáceos Un corto periodo de administración de heroína o
morfina produce euforia, sedación y un sentimiento de
tranquilidad. La administración repetida lleva rápidamente a la tolerancia y a
la intensa dependencia física.
La sobredosis puede causar una depresión respiratoria letal. Numerosos
informes documentan los daños ocasionados por el consumo de heroína a largo
plazo. Los opiáceos activan receptores específicos (µ,
δ y κ) acoplados a la proteína G (figuras 1 y 2). Los ratones
genéticamente modificados sin el receptor µ no muestran los efectos
conductuales producidos por los opiáceos ni tienen
dependencia física (tabla 2). El receptor µ se ha relacionado también en la
mediación o modulación del efecto de la recompensa en el
abuso de otras drogas (por ejemplo, los cannabinoides). Los ratones con
receptores diferentes (receptores CB cannabinoide y D2 de dopamina) y los
portadores (dopamina) se han utilizado para mostrar el
efecto de los otrossistemas distintos al de los opiáceos en las reacciones
inducidas por fármacos opiáceos. Cannabinoides El consumo de marihuana o hachís
produce sentimientos de relajación y bienestar y daña la función cognitiva y la
capacidad de llevar a cabo las funciones psicomotrices. La sobredosis puede
conducir a un ataque de pánico y a la psicosis. Entre
los pacientes con esquizofrenia, existe una elevada incidencia en el consumo de
cannabinoides. Los síntomas de su síndrome de abstinencia –
inquietud, irritabilidad e insomnio – son leves y aparecen sólo en los adictos
más extremos. Los efectos a largo plazo de dosis elevadas de
cannabinoides son un tema complejo y controvertido. Existen pruebas de que el consumo a largo plazo de cannabinoides
daña la memoria, pero sigue sin estar claro qué provoca el síndrome
desmotivacional, es decir, la pérdida de energía y vigor para el trabajo.
La proteína G acoplada a los receptores cannabinoides CB, ampliamente
distribuidos en los ganglios basales y las regiones de la corteza cerebral,
están implicados en el consumo y la adicción a los cannabinoides. En
contraposición con otros neurotransmisores, los endocannabinoides actúan como
mensajeros retrógrados en muchas de las sinapsis centrales. Son
liberados por neuronas postsinápticas y activan los receptores CB en las
neuronas presináptocas, inhibiendo la liberación de neurotransmisores.
Los ligandos naturales de los receptores CB (anandamida, 2-araquidonilglirecol
y éter de noladin) tienen un periodo de acción
máscorto que los cannabinoides sintéticos o derivados de plantas. Algunos
agonistas o antagonistas sintéticos de los receptores CB se están desarrollando
actualmente con fines médicos. Etanol Cuando el etanol es administrado en dosis
pequeñas o en el inicio de una intoxicación grave por etanol, la sensación
percibida es estimulante debido a la supresión de los sistemas centrales de
inhibición, pero a medida que los niveles de plasma de etanol aumentan,
aparecen la sedación, la falta de coordinación motriz, la ataxia y el daño en
las habilidades psicomotrices. El síndrome de abstinencia (ataques y delirium
tremens) pueden ser graves y constituir un reto
clínico. Los efectos a largo plazo del consumo de etanol han sido
ampliamente estudiados. El etanol modifica la actividad de los receptores de
serotonina (5-hidroxitipamina [5-HT], los receptores nicotínicos, los
receptores de ácido aminobutírico γ del tipo A (GABAA, por gama
aminoburtyric acid type A), y los receptores subtipo de glutamato
N-mentil-Daspartato (NMDA, por N-menthyl-D-asparate). El etanol inhibe
gravemente las conexiones con el receptor opiáceo δ, y una larga
exposición al etanol incrementa la densidad de los receptores µ y δ. Su
actuación sobre casi todos los receptores es el resultado de la interacción
directa con la proteína receptora. Cocaína y anfetaminas La administración a
corto plazo de psicoestimulantes tales como las anfetaminas produce
euforia, sensación de bienestar, de estar muy despierto, y un incremento en la
concentración y la capacidad motora. Estas sustancias aumentan la presión
sanguínea, aceleran elpulso y causan la liberación del factor de
corticotropina, y la liberación de corticotropina y cortisol. El con-
Intracelular
Figura 1. Mecanismos ionotrópicos de la acción del abuso de
drogas. Las drogas de abuso son a menudo receptores agonistas, como los
neurotransmisores endógenos, que actúan sobre dos tipos distintos de receptores
de membrana: los ionotrópicos (que podemos ver arriba en el dibujo) y metabotrópicos
(que podemos ver en la figura 2). Los receptores ionotrópicos
(canales iónicos controlados por ligando) median de forma rápida la transmisión
sináptica. El neurotransmisor está ligado al receptor, lo que constituye
un cambio conformacional, abriendo la entrada y
permitiendo que los iones entren en el citoplasma causando así la
desporalización o la poralización de la membrana y la activación de algunas
proteínas. La nicotina está ligada a los receptores colinérgicos de nicotina,
los cuales contienen un canal de sodio; las benzodiacepinas, los barbitúricos y
el etanol están ligados a los receptores tipoa A de ácido aminobutírico
? (GABA), lo cual facilita la entrada del clorido. El etanol y la fenciclidina inhiben los receptores
N-mentil-D-asparatop glutamato-sensibles, los cuales contienen canales de
calcio y sodio. La fenciclidina también actúa como antagonista.
sumo a largo plazo puede causar irritabilidad,
agresividad y conductas estereotipadas, como
la psicosisparanoide. Mientras los síntomas del síndrome de
abstinencia pueden ser moderados (depresión, falta de energía e insomnio) el
ansia es muy intensa. Las llamadas drogas de diseño derivadas de las
anfetaminas (3 -mentilenedioximetanfetamina [MDMA], o
éxtasis) producen euforia y empatía (un efecto “entactogénico”), pero algunas
tienen efectos alucinógenos. La intoxicación aguda con un psicoestimulante
puede causar una hemorragia cerebral, hipertermia y ataque al corazón, síndro-
* El modelo está definido en la Figura 3
Neurotranmisores Opiáceos endógenos, cannabinoides, endógenos, dopamina,
norepinefrina, serotonina Drogas de abuso Anfetaminas, cocaína Drogas de abuso
Opiáceos, cannabinoides, alucinógenos, fenciclidina
Canal de Ión
enzima generadora del segundo mensajero Entrada
Figura 2. Mecanismos metabotrópicos de la acción del abuso de
drogas.
Receptor
Segundo mensajero
Proteína ionasa
Efectos farmacológicos
Factores de transcripción CREB y aˆ†FosB
Los receptores metabotrópicos (acoplados a la proteína G) median la transmisión
sináptica lenta, las proteínas G son estructuras triméricas compuestas por dos
unidades funcionales: una subunidad α que cataliza la actividad GTPasa
(convirtiendo el trifosfato de guanosina [GTP, por guanosine triphosphate] en
difosfato de guanosina [GDP, por guanosine diphosphate]), y un dímero
β-γ que interacciona con la subunidad α cuando está ligada al
GTP (en estado inactivo). La ligazón con el agonista activa la proteína G.Consecuentemente,
la subunidad α ligada al GTP se desasocia de las subunidades β y
γ. Ambas pueden activar o inhibir enzimas (adeninil ciclasa o fosfolipasa
C) que sintetizan los segundos mensajeros tales como el monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP), el monofosfato de guanosina cíclico, el trifosfato
de inositol, y diacilglicerol. Además, las subunidades β
y γ regulan directamente los canales iónicos de calcio, sodio y potasio.
Los segundos mensajeros también regulan los canales al
activar las proteínas kinasas, que fosforolizan (P) estos canales. Las
proteínas kinasas causan efectos farmatológicos y producen cambios en los
factores de transcripción tales como la proteína CREB y aˆ†FosB. Los opiáceos están ligados a receptores opiáceos (los cuales
reducen los niveles de cAMP) y los cannabinoides lo están a receptores
cannabinoides. Los alucinógenos clásicos son agonistas
parciales de los receptores de serotonina. Las
anfetaminas y la cocaína ejercen una acción indirecta sobre los receptores,
aumentano los niveles de dopamina, norepinefrina y serotonina en la sinapsis (y
facilitando así la liberación y la absorción inhibidora). Estos neurotransmisores activan diferentes subtipos de receptores
dopaminérgicos, adrenérgicos y serotonérgicos.
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Estimulador eléctrico
Bomba dispensadora de droga o salino
Ordenador
me de la serotonina, pánico y psicosis. El síndrome de la serotonina se
caracteriza por un estado mental alterado, inestabilidad
en la autonomía y anormalidades musculares derivadas de lahipertermia. Las drogas de diseño derivadas de las anfetaminas pueden tener
efectos tóxicos en las neuronas de dopamina y serotonina. La cocaína es un potente bloqueador de los transmisores de dopamina,
norepinefrina y serotonina. Las anfetaminas tienen un
mecanismo de acción más complejo. Las anfetaminas causan vesículas de
almacenamiento neuronal en el citoplasma que liberan neorotransmisores en la
sinapsis, inhiben la absorción de dopamina, norepinefrina y serotonina por
parte de transmisores de membrana, y actúan como inhibidores
moderados de la monoamino oxidasa (figura 2). Las anfetaminas
y las metanfetaminas tienen una acción más selectiva sobre la dopamina y la
norepinefrina que sobre los transmisores de serotonina, pero la MDMA y las
anfetaminas de diseño tienen una acción más selectiva sobre los transmisores de
serotonina. Otras substancias adictivas La nicotina está ligada a los
receptores neuronales de la acetilcolina nicotínica, y los barbitúricos y las
benzodiacepinas están ligadas y modulan con el receptor del canal iónico
GABA (figuras 1 y 2). Las acciones psicotomiméticas de las
anestesias disociativas (penciclidina y ketamina) son mediadas por su
antagonista no competitivo en el receptor de glutamato NMDA-sensible (canal
iónico controlado por ligando). La lisergida o la mescalina
(alucinógenos clásicos) son agonistas parciales de receptores 5-HT, mientras
que el salvironin-A induce sus efectos a través de la activación de receptores
opiáceos κ.
Palanca
Droga
Salino
Los ratones que han sido tratados con droga, prefieren
la habitación donde ésta les hasido administrada.
Figura 3. Paradigmas de conducta animal utilizados en
el estudio de los alicientes positivos (recompensa) de los efectos de las
drogas.En el panel A, se entrenó a los animales para que pulsaran la palanca
para obtener droga o salino (autoadministratión), o para recivir una corriente
intracraneal en el loci del cerebro (autoestimulación). En el panel B, los
ratones están en una jaula con dos habitaciones o ambientes: en uno de ellos se
les inyecta droga y en el otro salino. Cuando no está bajo
los efectos de la droga, el animal puede desplazarse libremente por la jaula, y
el lapso de tiempo que permanece en cada ambiente es registrado. Existe un aliciente positivo en el efecto de la droga si el ratón
pasa más tiempo en el ambiente donde ésta le fue administrada (lugar de
preferencia) en contraposición a si pasa más tiempo en el ambiente donde le fue
administrado el salino.
RET
Anfetaminas, cocaína, opiáceos, cannabinoides, fenciclidina
opiáceos
amígdala corteza prefrontal
núcleo accumbens locus ceruleus Opiáceos, etanol, barbitúricos, benzodiacepinas
opiáceos Núcleo rafe
Figura 4. Circuitos de recompensa neural importantes en los alicientes del
abuso de drogas. Como se puede observar en el cerebro de la rata, los sistemas
de dopamina mesocorticolímbica (DA) que se originan en el área ventral
tegmental incluyen proyecciones desde el cuerpo de las células en el área
ventral tegmental hasta el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza
prefrontal; proyeccionesglutamatérgicas (GLU) desde la corteza prefrontal al
núcleo accumbens y al área ventral tegmental; y proyecciones de neuronas de
ácido aminobutírico _ (GABA) del núcleo accumbens a la corteza prefrontal. Las
interneuronas de opiáceos modulan la acción inhibidora de GABA en el área
ventral tegmental y la influencia del disparo de neuronas de noreprinefina
(NE) en el locus ceruleus. Las proyecciones serotonérgicas (5-HT) del
núcelo rafe llegan hasta el área ventral tegmental y el núcleo accumbens. La
figura muestra los distintos puntos de acción propuestos en cuanto a las drogas
de abuso en estos circuitos.
NEUROBIOLOGÍA Modelos animales Se han utilizado diversos paradigmas de conducta
animal para el estudio de los substratos neuronales que toman parte de la
adicción, en especial en cuanto a la euforia y el efecto de la recompensa, así
como la autoestimulación, la autoadministración y el condicionamiento de
modelos de lugar de preferencia (figura 3). En el modelo de lugar de
preferencia, las propiedades de la recompensa de un
compuesto se asocian con las características concretas de un ambiente determinado
(un lugar); tras el condicionamiento, el animal prefiere pasar más tiempo en el
lugar asociado a la droga. Los
estudios moleculares han identificado los procesos
reguladores que ocurren después de la administración de una droga a nivel de
receptores, transmisores de membrana, y de las proteínas de señalización
asociadas a ellos. Se ha conseguido crear una cepa de ratones útil gracias a la
inhibición de los elementos sobre los que actúan la droga (receptores y
transmisores)o las proteínas que se hallan en las vías
de estos elementos. Las alteraciones genéticas se manifiestan
en el desarrollo de estos ratones. Es por ello que
cuando no hay fenotipos de interés, el efecto de una droga puede reflejar
cambios compensatorios en otros sistemas neurobiológicos. Con el fin de
evitar esta limitación, se ha desarrollado una cepa de animales con tejidos
específicos genéticamente modificados.
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En el caso de algunos fármacos, el riesgo de abuso en el hombre puede
predecirse con el uso de tests basados en paradigmas
de conducta animal. Sin embargo, estos métodos no se utilizan sistemáticamente durante el desarrollo de fármacos que actúan centralmente,
probablemente porque las agencias reguladoras no obligan a ello. Substratos
neuroanatómicos Las vías neuronales de la adicción son componentes del
sistema de la dopamina mesocorticolímbica que se origina en las neuronas, en el
área ventral tegmental (figura 4). Todas las drogas actúan sobre este sistema pero a niveles distintos. El circuito
mesolímbico incluye proyecciones del
cuerpo de las células del área ventral
tegmental a las estructuras límbicas, como
el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo. Este circuito se ha asociado a
los efectos de la recompensa, la memoria, las reacciones condicionadas
relacionadas con el ansia y los cambios motivacionales y emocionales debidos al
síndrome de abstinencia. El circuito de dopamina mesocortical incluye
proyecciones del
área ventral tegmental a la corteza prefrontal, la cortezaorbitofrontal y el
cingulado anterior. Forma parte de la experimentación
consciente de los efectos de la droga, el ansia, y la compulsión. Los
circuitos de dopamina mesolímbica y mesocortical operan de forma paralela y interactúan
entre sí y con otra áreas - formando así la llamada amígdala extendida – a
través de proyecciones de las neuronas GABA del núcleo accumbens al área
ventral tegmental y a la corteza prefrontal; y proyecciones glutamatérgicas de
la corteza prefrontal al núcleo accumbens y al área ventral tegmental. El
principal papel de la vía de dopamina Tanto las recompensas naturales (la
comida, la bebida y el sexo) como
las drogas adictivas, estimulan la liberación de neuronas del área ventral tegmental presináptica en
el núcleo accumbens, lo cual causa euforia y proporciona un aliciente a la
conducta. En el caso de las recompensas naturales, existe un
cambio de adaptación muy rápido, o habituación, después de una corta
experiencia, y la novedad o lo inesperado de la recompensa parece jugar un
papel importante en la respuesta inicial. La respuesta a las drogas adictivas
no está influenciada por la habituación, de manera de cada
dosis estimula la liberación de dopamina. Es más, la dopamina media en las
consecuencias hedonistas de los estímulos de refuerzo, causando así un conocimiento asociativo del estímulo o anticipando sus efectos de
recompensa. Durante el síndrome de abstinencia asociado a los opiáceos, a los
cannabinoides, al etanol, a los psicoestimulantes y a la nicotina, hay un descenso sustancial en los niveles de dopamina en el
núcleo accumbens. Ladopamina está ligada a una proteína G acoplada a un receptor con dos subtipos principales: receptor tipo D1
(D1 y D5) y receptor tipo D2 (D2, D3 y D4). Los receptores tipo D1 activan la
adenilil ciclasa, mientras que los receptores del tipo D2 inhiben
la enzima (figuras 1 y 2). Un transmisor de membrana
de dopamina lleva los neurotransmisores liberados del espacio extracelular de nuevo al
interior de la neurona presináptica (absorción). Se puede enseñar a los
animales a autoadministrarse agonistas de los
receptores tipo D1 y tipo D2. La dopamina y los opiáceos Los opiáceos liberan
dopamina debido a un mecanismo indirecto que hace que
disminuya la actividad de las neuronas inhibitorias GABA en el área ventral
tegmental. A los ratones se les puede enseñar a autoadministrarse agonistas de
receptores µ tanto en el área ventral tegmental como en el núcleo
accumbens. La estimulación de los receptores κ disminuye los niveles de
dopamina en el núcleo accumbens y produce respuestas
aversivas. Los ratones siguen autoadministrándose opiáceos en el núcleo
accumbens incluso si hay lesiones dopaminérgicas o después de que se les haya
administrado un antagonista de dopamina. La recompensa
y la dependencia física a los opiáceos se median a través de la activación de
los receptores µ (tabla 2), ya que la recompensa está bloqueada por receptores
antagonistas selectivos. Los ratones sin el receptor µ no tienen lugar de
preferencia ni síndrome de abstinencia tras la
administración de morfina.
La dopamina y loscannabinoides El aˆ†9-tetrahidrocannabinol y otros
cannabinoides hacen que aumente el flujo de dopamina en el núcleo accumbens y
el disparo de células en el área ventral tegmental, debido a sus acciones sobre
los receptores GB en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas asociadas al
núcleo accumbens y al área ventral tegmental. A los animales de laboratorio no
se les puede enseñar a autoadministrarse aˆ†9-tetrahidrocannabinol y los
síntomas espontáneos del síndrome de abstinencia no
aparecen hasta que se finaliza el consumo de estas drogas. Los
agonistas de los cannabinoides sintéticos, potentes e inmediatos (por ejemplo,
Win 55,212-2) causan la conducta de autoadministración en los ratones.
Los antagonistas de cannabinoides selectivos (por ejemplo, SR 14176A)
precipitan el síndrome de abstinencia en animales con dependencia a los
cannabinoides, pero lo hacen en dosis que hacen difícil extrapolar el consumo
de derivados vegetales de cannabis en el ser humano. La dopamina y el etanol El
etanol aumenta los niveles de dopamina en el núcleo accumbens a través de un mecanismo indirecto: aumenta el disparo de neuronas de
dopamina en el área ventral tegmental al activar los receptores GABA o al
inhibir los receptores NMDA. La administración de alcohol conlleva cambios de
adaptación específicos a largo plazo en la composición de las subunidades de
los receptores NMDA. Estos descubrimientos son la base del uso clínico y experimental de los
antagonistas de NMDA para tratar el síndrome de abstinencia causado por el
etanol y para disminuir el consumo de alcohol y reducir el índice de
recaída.Los receptores opiáceos y de serotonina parecen tener un papel en los
efectos de recompensa del
etanol. En las ratas la naxtrexona disminuye el índice de
autoadministración de etanol, y los antagonistas selectivos 5-HT bloquean la
liberación de dopamina inducida por etanol y reducen el consumo de alcohol.
Dopamina y cocaína y anfetaminas La cocaína y las anfetaminas
hacen que aumenten los niveles de dopamina sináptica al inhibir la actividad de
los transmisores de dopamina. Imágenes del cerebro
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han podido mostrar que la cocaína y las anfetaminas
aumentan los niveles extracelulares de dopamina en el estriato y que la euforia
está relacionada con que los transmisores de dopamina contengan cocaína y
anfetaminas. Las lesiones en las vías de dopamina, la
inhibición de la síntesis de dopamina, y los antagonistas de dopamina, atenúan
de forma marcada la autoadministración de cocaína en las ratas. Los
ratones modificados genéticamente sin transmisores de dopamina son sensibles a efectos estimulatorios locomotores y menos sensibles que
los ratones normales a los efectos conductuales de los psicoestimulantes, pero
aun así, se autoadministran cocaína y anfetaminas. Este
efecto puede indicar una contribución de los sistemas de serotonina y
norepinefrina en el mantenimiento de las propiedades de recompensa de la
cocaína. Dopamina y nicotina La nicotina ejerce sus efectos positivos de
recompensa al actuar en los receptores de acetilcolina nicotínica α4/32,
situados en las membranas de las células de dopamina del área ventral
tegmental yposiblemente al sensibilizar los receptores de acetilcolina
nicotínica α7 situados en las terminaciones de glutamato. Los experimentos
con ratones genéticamente modificados que no tienen el receptor de acetilcolina
nicotínica β2, confirman el papel primario de este
receptor en la inducción a la autoadministración de nicotina. La vía de los
opiáceos El sistema opiáceo es otra de las vías del cerebro
involucrada en los efectos de recompensa de las drogas adictivas. La importancia
de este sistema en la adicción a cannabinoides salió a
relucir debido a los estudios que demostraron que los antagonistas de
receptores opiáceos atenuaban la autoadministración de cannabinoides y
precipitaban los signos conductuales del
síndrome de abstinencia en ratas tratados con agonistas de cannabinoides
durante largos periodos. Los antagonistas de opiáceos reducen el consumo y la
autoadministración del
etanol en los animales, pero la naltrexona no reduce el índice de recaída
o el consumo de alcohol en pacientes alcohólicos. En contraposición a esto, a los ratones sin el receptor µ no se les puede
inducir a que se autoadministren alcohol. El sistema opiáceo
también inhibe la autoadministración de nicotina en los animales. Así
pues, la naloxona precipita la abstinencia en las ratas que llevan un largo periodo recibiendo nicotina y reduce el consumo de
cigarrillos en los fumadores. Además, los ratones sin el receptor µ no tienen
el condicionamiento del lugar de preferencia en cuanto
al consumo de nicotina. CONSUMO DE DROGAS A LARGO
PLAZO Y NEUROADAPTACIÓN Tolerancia yabstinencia La tolerancia produce a cambios
en el consumo de drogas con el fin de obtener los efectos deseados,
incrementando la dosis, reduciendo el lapso de tiempo entre dosis y dosis, o
ambas cosas. La abstinencia obliga a los adictos a continuar el consumo de
drogas para reducir o prevenir los síntomas físicos y la disforia. Tanto la
tolerancia como
la abstinencia aumentan la conducta de búsqueda de drogas y su consumo, y son
aspectos esenciales de la adicción. Sin embargo, la
sensibilización también es importante. Las adaptaciones moleculares
relacionadas con la tolerancia y la dependencia se han
estudiado ampliamente en animales en cuanto a la adicción a los opiáceos y a la
cocaína, y los resultados obtenidos se pueden extrapolar a otras sustancias.
alguna proteína kinasa activada por mitógeno, que a su
vez fosforilizan la proteína CREB y otros factores de transcripción. La
disminución en el número de receptores opiáceos se ha asociado con el desarollo
de la tolerancia a los opiáceos. La continua estimulación desensibiliza los
receptores opiáceos, los cuales son fosforilizados por kinasas de receptores
acoplados a proteínas G; entonces las arrestinas β se ligan a los
receptores, haciendo que la neurona los internalice. Sin embargo, otros
estudios han descubierto que los receptores opiáceos
resultan ineficaces al iniciar la tolerancia. Abstinencia a los opiáceos La
activación crónica de los receptores opiáceos produce efectos opuestos a los de
la activación aguda. Las vías de señalización de cAMP se
regulan al aumentar la actividad de la adenilil ciclasa (subtipos I yVII), la
proteína kinasa A dependiente de cAMP, y la tirosina hidroxilasa. Además, la activación crónica de los receptores de opiáceos
aumentan la fosforilación de los factores reguladores de transcripción genética
CREB y aˆ†FosB. Estos cambios están correlacionados con las
manifestaciones del
síndrome de abstinencia. La regulación de cAMP es una respuesta homeostática a
la inhibición del
locus ceruleus por parte de los opiáceos, y el mecanismo clave en la
abstinencia. El locus ceruleus es un núcleo
noradrenérgico que regula el despertar, las reacciones al estrés, y la
actividad del
sistema nervioso autónomo. La tolerancia a los efectos inhibitorios de los
opiáceos tiene lugar en el locus ceruleus durante la
adminsitración a largo plazo. Cuando los niveles de opiáceos
bajan, los índices de disparo de neuronas en el locus no son opuestos y llevan
a la sobreactivación adrenérgica. Se ha demostrado la relación directa
entre la sobreactividad de las neuronas del
locus ceruleus y la expresión somática del
síndrome de abstinencia a los opiáceos. Hay otros mecanismos,
aparte de las neuronas noradregérgicas, que pueden participar en la abstinencia
a los opiáceos.
Tolerancia a los opiáceos La administración a corto plazo de opiáceos activa el
receptor de opiáceos µ que inhibe la adenilil ciclasa, disminuye los niveles de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, por cylic adenosine monophosphate),
disminuye la actividad de dependencia al cAMP de la proteína kinasa A, y reduce
la fosforilación del citoplasma y el núcleo de las células objetivo, incluyendo
un factor de transcripción: laproteína CREB (por cAMPresponsive
element-bindind). La activación de los receptores µ puede causar también la
fosforilación de
En el núcleo accumbens, tras una administración a largo plazo de opiáceos, etanol
o cocaína, ocurre una regulación de la vía de cAMP similar, incluso en lo que a
la activación de CREB se refiere. La proteína CREB aumenta la producción de
dinorfina, que activa los receptores κ en el área ventral tegmental y
disminuye la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Estos cambios
contribuyen a las emociones negativas (disforia y anhedonia) que aparecen durante las primeras fases del síndrome de abstinencia. Sistemas de estrés La administración de drogas y la abstinencia
activan los sistemas de estrés centrales y perfiéricos. La
administración a corto plazo aumenta los niveles periféricos de
glucocorticoides y los niveles centrales de factores liberadores de
corticotropina. Estas elevaciones hormonales se han
relacionado con las propiedades de recompensa del consumo de drogas. Durante el síndrome
de abstinencia un aumento en el factor de liberación
de corticotropina en la amígdala ha sido relacionado con el estrés y con
efectos negativos de abstinencia. Mecanismos moleculares de sensibilización y
recaída La administración de drogas a largo plazo produce alteraciones en el
cerebro que aumentan la vulnerabilidad a la recaída y facilitan la presencia del
ansia incluso meses o años después de una desintoxicación satisfactoria. Los
factores involucrados en la recaída y el ansiaincluyen una nueva exposición a
la droga o a una dosis de cebado, la exposición a estímulos ambientales
previamente asimilados al consumo de drogas, y la exposición a factores de
estrés (tabla 1). El alcance de la sensibilización varía
según el tipo de droga y es responsable de las reacciones, el ansia y la
recaída. Cambios funcionales La administración continuada de opiáceos,
psicoestimulantes o nicotina sensibiliza a los animales de
laboratorio frente a los efectos estimulantes o de recompensa, o frente a ambos, en cuanto a las drogas adictivas. La
sensibilización conductual se asocia a alteraciones marcadas y a largo plazo en
la actividad funcional del sistema de dopamina
mesocorticolímbico, en concreto en la transmisión de dopamina y clutamato al
núcleo accumbens. Los niveles elevados de la subunidad R1 del
subtipo de receptores de glutamato de ácido
α-amino-hidroxi-5-mentil-4-isoxazolepropiónico (AMPA, por
α-amino-3hydroxy-5-mentil-4-isoxazolepropionic acid) parecen estar
involucrados en la sensibilización y en la recaída. El estrés o una
única dosis de sustancias adictivas con mecanismos de acción moleculares
distintos (cocaína, anfetaminas, morfina, etanol o nicotina) producen grados
similares de potenciación de la fuerza de las sinapsis excitantes de glutamato
(receptores de glutamato AMPA-sensibles) sobre las neuronas de dopamina del
área ventral tegmental. La administración de un
antagonista glucocorticoide bloquea las acciones del estrés pero no las de la sustancia
adictiva. Estos cambios pueden tener un papel en la
sensibilización conductual. La sensibilización seasocia a los cambios adaptivos
a largo plazo de las pautas de expresión de los genes del sistema dopamínico
mesolímbico terminal, en particular, la activación de proteínas pertenecientes
a la familia de las proteínas activadoras del factor de transcripción, como las
proteínas Fos. En las pautas de autoadministración, el tratamiento a largo
plazo con morfina, cocaína o nicotina aumentan la expresión de los factores de
transcripción Fos, sobretodo en las isoformas aˆ†FosB,
muy estables. El aumento persistente en la expresión de los genes Fos en las estructureas mesolímbicas es, en parte,
consecuencia de la activación de la cascada cAMP a través de los receptores de
dopamina Da en el área ventral tegmental. Cambios
estructurales La exposición a las drogas adictivas puede causar cambios
estructurales de larga duración en las neuronas. Los opiáceos disminuyen
el tamaño y el calibre de las dendritas y del soma de las neuronas de dopamina del área ventral
tegmental. El consumo repetido de cocaína o anfetaminas aumenta el número de
espinas
dendríticas ramificadas tanto en neuronas espinosas de tamaño mediano en el
núcleo accumbens como
neuronas piramidales en la corteza media prefrontal. Los
factores neurotróficos parecen ser los responsables de estos cambios.
Las modificaciones en la densidad de las espinas dendríticas y los factores neurotróficos
también se han asociado a la potenciación a largo
plazo y a la depresión a largo plazo de los receptores de glutamato
AMPa-sensibles. El sistemaglutamático del cerebro es el responsable de
la plasticidad a largo plazo relacionada con el aprendizaje y la memoria. Por este motivo, no es de extrañar que los mecanismos
glutamatérgicos sean subyacentes a la conducta adictiva. La sensibilización
conductual puede persistir durante semanas o meses y
las indicaciones ambientales (como
la gente, los lugares o la parafernalia relacionada con el consumo de drogas
pasado) la aumentan. De este modo, es interesante ver
que los procesos involucrados en la sensibilización coinciden con los
substratos neuronales y las vías relacionadas con las propiedades de recompensa
del abuso de
drogas.
COMENTARIOS Los avances en la neurobiología de la drogadicción han llevado a la identificación de los substratos neuronales
responsables de los efectos de recompensa del abuso de drogas prototípico. Cada vez
existen más pruebas de que la exposición prolongada al abuso de drogas produce
efectos de larga duración en los circuitos cognitivos y de recompensa. Por este motivo, la adicción debe considerarse como una enfermedad crónica. El síndrome de
abstinencia puede tratarse, y existen terapias de mantenimiento para la mayoría
de substancias adictivas, pero el desarrollo de tratamientos a largo plazo
basados en la medicación, el apoyo psicológico y el seguimiento continuo es aun
todo un reto clínico.
