Conversión de los aminoacidos en productos especializados


Introducción.
Los aminoacidos son precursores de muchos compuestos que contienen nitrógeno con funciones fisiológicas importantes Estas moléculas son las porfirinas, los neurotransmisores, las hormonas, las purinas y las pirimidinas.

METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS.
Las porfirinas son compuestos cíclicos que unen facilmente iones metalicos, normalmente Fe2+ o Fe3+.La mas frecuente en los seres humanos es el hemo. El hemo es el grupo prostético de la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos, la cata/asa y la triptatano pirro/asa.

A. Estructura de las porfirinas
Son moléculas cíclicas formadas por la unión de 4 anillos pirrol a través de puentes de metenilo.

1. Cadenas laterales: las diferentes porfirinas varían en la naturaleza de sus cadenas laterales que estan unidas a cada uno de los 4 anillos pirrol. Las uroporfirinas contienen cadenas laterales de acetato(-CH2-COO-) y de propionato (-CH2-CH2-COO-), las coproporfirinas contienen grupos metilo (-CH3) y propionato, y la protoporfirina IX (y el hemo) contiene grupos vinilo (-CH=CH2), metilo y propionato.
2. Distribución de las cadenas laterales: estas pueden ordenarse alrededor del núcleo tetrapirrol de cuatro maneras, designadas por números romanos I a IV. Sólo las porfirinas de tipo III, que contienen una sustitución asimétrica en el anillo O son fisiológicamente importantes en los seres humanos.
3. Porfirinógenos: precursores de las porfirinas (p. ej., el uroporfirinógeno) existen en una forma incolora, químicamente reducida. Y sirven como productosintermedios entre el potiobilinógeno y las protopotiirinas oxidadas -coloreadas- en la biosíntesis del hemo.

B. Biosíntesis del hemo.
Los sitios de biosíntesis del hemo son el hígado, que sintetiza particularmente el citocromo P450 y las células productoras de eritrocitos, que sintetizan hemoglobina La reacción inicial y las tres últimas etapas en la formación de las porfirinas tienen lugar en las mitocondrias, mientras que las etapas intermedias de la ruta biosintética tienen lugar en el citosol .




1. Formación del acido o-aminolevulínico (ALA):
La glicina y la succinil-CoA se condensan para formar el ALA en una reacción catalizada por la ALA sintasa. Esta reacción necesita fosfato de piridoxal como coenzima y es la etapa determinante y que controla la velocidad en la biosíntesis hepatica de las porfirinas.
a. Inhibición por producto final por la hemina: cuando la producción de porfirinas excede la de la globina (u otras apoproteínas), se acumula el hemo y se convierte en hemina por oxidación de Fe2+ a Fe3+. La hemina disminuye la actividad de la ALA sintasa hepatica al disminuir de la síntesis de la enzima a través de la inhibición la síntesis y el uso del ARNm.
b. Efecto de los farmacos en la actividad de la ALA sintasa: la administración de una serie de farmacos, como la griseofulvina (antifúngico), las hidantoínas y el fenobarbital (anticonvulsivos para la epilepsia), aumenta la actividad de la ALA sintasa hepatica. Estos farmacos son metabolizados por el sistema monooxigenasa del citocromo P450 microsómico, un sistema de hemoproteína oxidasa que seencuentra en el higado En respuesta a estos farmacos aumenta la síntesis de las proteínas del citocromo P450, lo que induce un aumento del consumo del hemo, componente de las proteínas del citocromo P450. Esto, causa una disminución en la concentración de hemo en las células del hígado. La menos concentraciones intracelulares de hemo aumenta la síntesis de la ALA sintasa (desrepresión) y aumenta la síntesis del ALA.

2. Formación del porfobilinógeno:
La condensación de 2 moléculas de ALA forman porfobilinógeno por la ALA deshidratasa extremadamente sensible a la inhibición por iones de metales pesados. Esta inhibición es, en parte, responsable de la elevación del ALA y de la anemia en el envenenamiento con plomo.

3. Formación del uroporfirinógeno:
La condensación de 4 porfobilinagenos produce el tetrapirrollineal hidroximetilbilano, se isomeriza y cicla por medio de la uroporfirinógeno III sintasa produce uroporfirinógeno III asimétrico. Este tetrapirrol cíclico descarboxila sus grupos acetato y genera coproporfirinógeno III. Esto tiene lugar en el citosol.

4. Formación del hemo:
El coproporfirinógeno III entra en la mitocondria y dos cadenas laterales de propionato se descarboxilan a grupos vinilo generan el protoporfirinógeno IX y se oxida a protoporfirina IX. La introducción Fe2+ en la protoporfirina IX es un proceso espontaneo, pero su velocidad aumenta por la ferroquelatasa, una enzima que es inhibida por el plomo.


C. PORFIRIAS.
Las porfirias son defectos hereditarios (o adquiridos) que provocan un aumento de la acumulación y la excreción de las porfirinas ode sus precursores. Las mutaciones que causan las porfirias son heterogéneas (no todas estan en el mismo locus ADN) y casi todas las afectadas tienen su propia mutación. Cada porfiria da lugar a la acumulación de un único patrón de productos intermedios de la ruta sintética del hemo.

1. Manifestaciones clínicas:
las porfirias se clasifican como eritropoyéticas o hepaticas. Las porfirias hepaticas pueden a su vez clasificarse en agudas o crónicas. Las personas con una carencia enzimatica que induzca la acumulación de los productos intermedios del tetrapirrol presentan fotosensibilidad, es decir, picor en la piel (prurito), que se les quema cuando queda expuesta a la luz visible. [Nota: se cree que estos síntomas son consecuencia de radicales superóxido a partir del oxígeno.y provocan la liberación de enzimas destructoras desde los lisosomas
a. Portiria crónica: La porfiria cutanea tardía, la porfiria mas común, es una enfermedad crónica del hígado y de los tejidos eritroides. La enfermedad esta asociada con una deficiencia de la uroporlirinógeno descarboxilasa, la expresión clínica esta influida por factores, como la sobrecarga hepatica de hierro, la exposición a la luz solar y la presencia de hepatitis B o C o infecciones por el VIH. El inicio clínico se produce normalmente durante la cuarta o quinta década de la vida. La acumulación de las porfirinas induce los síntomas cutaneos.Y provoca la formación de una orina de color rojo a marrón a la luz natural. Y de color rosa a rojo bajo la luz fluorescente.
b. Portirias hepaticas agudas: Las acumulación del ALA y elporfobilinógeno, causan dolor abdominal y trastornos neuropsiquiatricos. Los síntomas de las porfirias hepaticas agudas se desencadenan por la administración de farmacos, que inducen la síntesis del sistema microsómico de oxidación de farmacos del citocromo P450, que contiene hemo. Esto disminuye aún mas la cantidad del hemo disponible, lo que, promueve un aumento de la ALA sintasa.
C. Portirias eritropoyéticas: se caracterizan por la aparición de exantemas y ampollas cutaneas en la primera infancia. Las enfermedades se complican por una cirrosíscolestatica hepatica y una insuficiencia hepatica progresiva.

2. Aumento de la actividad de la ALA sintasa: una característica común de las porfirias es una disminución de la síntesis del hemo. Esto causa un aumento de la síntesis de los productos intermedios que se produce antes del bloqueo genético. La acumulación de estos productos tóxicos es la fisiopatología principal de las porfirias.

3. Tratamiento: durante los ataques de porfiria aguda, los pacientes necesitan, en particular tratamiento para el dolor y los vómitos. La intensidad de los síntomas de las porfirias se puede disminuir mediante la inyección intravenosa de hemina, que reduce la síntesis de la ALA sintasa. También resulta útil evitar la exposición a la luz solar y la ingestión de B-caroteno (un quelante de radicales libres).

D. Degradación del hemo
Tras aproximadamente 120 días en la circulación, los glóbulos rojos son captados y degradados por el sistema reticuloendotelial, particularmente en el hígado y en el bazo

1. Formación de la bilirrubina: la primera etapa en ladegradación del hemo esta catalizada por el sistema microsómico de la hemo oxigenasa de las células reticuloendoteliales. En presencia de NADPH y O2, la enzima añade un grupo hidroxilo al puente metenilo formado entre 2 anillos pirrol, con la oxidación concomitante del hierro ferroso a Fe3+. Una segunda oxidación por el mismo sistema enzimatico provoca la escisión del anillo de porfirina. El pigmento verde biliverdina se produce a medida que se libera el hierro férrico y CO La biliverdina se reduce para formar la bilirrubina, de color rojo anaranjado.
2. Captación de la bilirrubina por el hígado: la bilirrubina es sólo ligeramente soluble en el plasma y, por consiguiente, se transporta al hígado unido de manera no covalente a la albúmina, en el hígado se une a las proteínas intracelulares, en particular a la proteína ligandina.
3. Formación de diglucurónido de bilirrubina: en el hepatocito aumenta la solubilidad de la bilirrubina por la unión de 2 moléculas de acido glucurónico. Este proceso se denomina conjugación. La reacción esta catalizada por la bilirrubina glucuroniltransfe rasa microsómica, que utiliza difosfato de uridina y acido glucurónico como dador de glucuronato.
4. Secreción de la bilirrubina en la bilis: el diglucurónido de bilirrubina es transportada activamente contra un gradiente de concentración al interior de los canalículos biliares y luego a la bilis. Esta etapa dependiente de energía y limitante de la velocidad es susceptible de deterioro en la enfermedad hepatica. La bilirrubina no conjugada normalmente no se secreta.
5. Formación de urobilinas en elintestino: el diglucurónido de bilirrubina es hidrolizado y reducido por las bacterias del intestino para dar el urobilinógeno. La mayor parte del urobilinógeno es oxidado por las bacterias intestinales a estercobilina, da a las heces el característico color marrón. Una parte de ese urobilinógeno participa en el ciclo enterohepatico del urobilinógeno, es captado por el hígado y luego vuelto a secretar en la bilis. El resto del urobilinógeno es transportado por la sangre a los riñones, donde se convierte en urobilina amarilla y se excreta, dando a la orina su color característico.

E. Ictericia
La ictericia se refiere al color amarillo de la piel, el lecho ungueal y la esclerótica,causado por el depósito de bilirrubina, secundario al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre (hiperbilirrubinemia).
1. Tipos de ictericia: la ictericia puede clasificarse en tres formas. la acumulación de bilirrubina puede estar causada por defectos en mas de una etapa de su metabolismo.

a. Ictericia hemolítica: el hígado tiene la capacidad de conjugar y excretar 3.000 mg de bilirrubina al día, mientras que la producción normal de bilirrubina es de sólo 300 mg/día. Este exceso de capacidad permite al hígado responder a un aumento de la degradación del hemo con un aumento correspondiente en la conjugación y la secreción de diglucurónido de bilirrubina. Sin embargo, la lisis masiva de glóbulos rojos, puede producir bilirrubina mas rapido de lo que puede conjugarse. Si se excreta mas bilirrubina en la bilis, aumenta la cantidad de urobilinógeno que entra en la circulación enterohepatica yaumenta el urobilinógeno urinario. Se elevan los niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre y se produce ictericia.
b. Ictericia hepatocelular: el daño de las células hepaticas puede inducir un aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre como consecuencia de una disminución de la conjugación. La bilirrubina que esta conjugada no se segrega eficazmente en la bilis, sino que va hacia la sangre. El urobilinógeno aumenta en la orina, porque el daño hepatico reduce la circulación enterohepatica de este compuesto y permite que entre mas cantidad en la sangre, desde la cual se filtra hacia la orina. Por consiguiente, la orina se oscurece, mientras que las heces muestran un color de arcilla claro. Los niveles plasmaticos de aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) se elevan y el paciente experimenta nauseas y anorexia.

C. Ictericia obstructiva: en este caso, la ictericia no esta causada por producción excesiva de bilirrubina o la reducción de su conjugación, sino que es consecuencia de la obstrucción de los conductos biliares. Los pacientes con ictericia obstructiva experimentan dolor gastrointestinal y nauseas y producen heces de color arcilla, palido y orina, que se oscurece tras dejarla en reposo. El hígado «regurgita» la bilirrubina conjugada a la sangre (hiperbilirrubinemia). El compuesto acaba por excretarse en la orina.

2. Ictericia en los neonatos:
Los neonatos, en particular si son prematuros, acumulan a menudo bilirrubina, porque la actividad de la bilirrubina glucuroniltransferasa hepatica es baja al nacer:alcanza los niveles del adulto en unas 4 semanas (figs. 21-12B y 21-13). La bilirrubina elevada que excede la capacidad de unión de la albúmina puede difundir a los ganglios basales cerebrales y causar encefalopatía tóxica (kernícterus). Por consiguiente, los neonatos con niveles de bilirrubina significativamente elevados son tratados con luz fluorescente azul, que convierte la bilirrubina en isómeros mas polares y, por lo tanto, hidrosolubles. Estos fotoisómeros pueden excretarse en la bilis sin conjugación con el acido glucurónico.

3. Determinación de la concentración de bilirrubina:
La bilirrubina se determina mas comúnmente por medio de la reacción de Van der Bergh, en la que el acido sulfanílico dinitrogenado reacciona con la bilirrubina para formar azodipirroles rojos que se miden colorimétricamente. En disolución acuosa, la bilirrubina conjugada, hidrosoluble, reacciona rapidamente con el reactivo (en un minuto) y se dice que es de «reacción directa». La bilirrubina no conjugada, que es mucho menos soluble en disolución acuosa, reacciona mas despacio. Sin embargo, cuando la reacción se lleva a cabo en metanol, tanto la bilirrubina conjugada como la no conjugada son solubles y reaccionan con el reactivo; se obtiene de esta manera el valor de bilirrubina total. La bilirrubina de «reacción indirecta», que corresponde a la bilirrubina no conjugada, se obtiene restando la bilirrubina de reacción directa de la bilirrubina total. (en el plasma normal, sólo un 4% de la bilirrubina total esta conjugada o es de reacción directa, porque la mayoría se segrega en la bilis).