HEPATOTOXICOSIS POR ALCALOIDES PIRROLIZIDÍNICOS (APs)


RESUMEN
En el importante grupo de los alcaloides se incluyen principios activos dotados de actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que poseían caracter basico. (Höft et al., 1996). Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos basicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal. Alcaloides, significa 'parecidos a un alcali/base'. (Höft, 1996).
Dentro de la clasificación de los alcaloides, se encuentran los derivados de la Ornitina, dentro del cual estan los Alcaloides Pirrolizidinicos (APs). Estos compuestos albergados en organismos vegetales, han afectado significativamente la salud de animales, humanos y la economía de producciones agrícolas ya que en circunstancias bioquímicas específicas resultan ser tóxicos (hepatotóxicos) para el individuo que voluntaria o involuntariamente ha ingerido estos compuestos.

A continuación se abarcara de manera concreta lo que concierne en cuanto a la toxicología de los APs y su impacto en el sector agropecuario.
Palabras clave: alclaoides pirrolizidinicos, hepatotoxico, salud animal, salud humana, toxico.
FUENTE
Los alcaloides pirrolizidinicos son alcaloides derivados de la Ornitina. Son toxinas sintetizadas exclusivamente por plantas siendo productos del metabolismo secundario de las mismas, que se producen como mecanismo de defensa frente a herbívoros. (Leicach, 2009). Por su alta afección al hígado son consideradas sustanciashepatotóxicas crónicas. (Bruneton, 2001)
El 95% de estos APs se encuentran principalmente en cinco familias de plantas angiospermas: Asteraceae, Boraginaceae, Fabaceae, Orchidaceae y Apocynaceae; los géneros mas conocidos de especies vegetales que albergan este tipo de alcaloides son Crotalaria, Heliotropium, Echium y Senecio. (Asres, 2004). El contenido depende de un gran número de factores (especie, órgano de la planta, cosecha, almacenamiento, procedimientos de extracción). (Höft, 1996).

Tomado de: https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma06/plantas/pc72sm.htm[consultado 23/09/2013
Figura 1. Molécula de Senecionina
La molécula de AP comprende un heterociclo pirrolizidínico, con un grupo metilo y un sustituyente hidroxilo (necina). Para que la sustancia sea tóxica, debe presentar una instauración entre las posiciones 1 y 2 del heterociclo, y una esterificación selectiva del grupo hidroxilo adjunto a la necina. (Figura 1, Senecionina) (Camean, 2006).
Algunos alcaloides pirrolizidinicos que podemos encontrar en los organismos de origen vegetal son retrorsina (Senecio Vulgaris o Hierba Cana), senecionina (Senecio Vulgaris o Hierba Cana), jacobina (Senecio Jacobea o Hierba de Santiago), Lipcosamina y sinfitina (Symphytum Officinale o Consuelda), entre otros. (Ciancia, 2009)
TOXICOCINÉTICA
Tras la ingestión, los APs son absorbidos rapidamente a nivel intestinal (Araya, 1979). Consecuentemente los alcaloides pirrolizidinícos son metabolizados por las enzimas hepaticas citocromo P-450 en derivados de pirrol (ELIKA, 2013). Se conocen las siguientes rutas
La hidrólisis de la molécula resultando en la liberación de la base necina del resto del acido (ELIKA, 2013).
N-oxidación de la base necina seguido por hidrólisis espontanea. (ELIKA, 2013).
Ladeshidrogenación del núcleo de pirrolizidina. (ELIKA, 2013).
Los APs no son tóxicos por sí mismos, una vez transformados en pirroles adoptan su capacidad tóxica. (Alvarez, 2004)
La principal vía de eliminación es a través de la orina, principalmente en la forma basica y un pequeña cantidad del alcaloide en la forma de N-óxido. Una fracción mas pequeña se elimina también en la bilis. (Alvarez, 2004)
Un estudio realizado, se encontró que la vida media para eliminación de la ridelina (AP) en ratas y ratones fue de 4 y alrededor de 3 horas, respectivamente. (Alvarez, 2004).
TOXICODINAMIA
El mecanismo de acción toxica de los alcaloides pirrolizidinicos se fundamenta principalmente en dos eventos importantes a nivel de las células hepaticas: la persistente inhibición de la mitosis inducida por los APs y un subsecuente estímulo de la célula a dividirse (Jago, 1969). Este último, citan algunos autores, puede darse por la acción necrogénica de los mismos alcaloides pirrolizidinicos (Jago, 1969). Estos procesos anteriormente nombrados, consecuentemente desencadenan un crecimiento progresivo de las células y sus núcleos del parénquima del hígado (Gonzalez, 1979). Megalocitosis hepatica.
La lesión puede aparecer en unas pocas semanas (Araya, 1979) y puede persistir durante toda la vida del animal. (Flores, 1984), ha encontrado que en la rata puede persistir este efecto hasta 2 años.
Es importante tener en cuenta al hablar de toxicodinamia, que en todo caso los APs son capaces de producir necrosis (Flores, 1984) y otras consecuencias de su hepatotoxicidad incluyen fibrosis progresiva, veno-oclusión y pérdida de las funciones metabólicas hepaticas. (Araya, 1983)
TOXICIDAD Y FACTORES DE RIESGO
Las especies susceptibles a intoxicaciones por alcaloidespirrolizidinicos abarcan porcinos, equinos, bovinos, ovinos, caprinos y aves de corral. (Hartmann, 1995).
La dosis toxica de algunos APs han sido descritas así: Senecio spp,
Bovinos: 100gr de planta/dia durante un periodo mayor a 2 meses
Caprinos y ovinos: 200 a 300% de su peso vivo para desarrollar una intoxicación letal. (Repetto, 2006)
Crotalaria spp
Las intoxicaciones se producen por el consumo de semilla, una dosis entre 5-40 gr/kg de peso vivo es capaz de producir intoxicación aguda en ovejas. (Repetto, 2006)
Durante epidemias causadas por intoxicación con APs fueron detectados casos de lactantes en animales y humanos, con síntomas de la enfermedad debido a que estos alcaloides también estan presentes en la leche. (Leicach, 2009)
Normalmente las plantas con alcaloides pirrolizidínicos son rechazadas por los herbívoros, pero en casos de escasez o por contaminación de pastos y ensilajes se puede producir un consumo accidental e intoxicaciones crónicas. (AESAN, 2012)
SIGNOS CLÍNICOS
Decaimiento, debilidad, dolor abdominal y muerte en pocos días a semanas (Mc Ginness, 1980). También pueden mostrar un cuadro nervioso de tipo excitatorio (Hulbert y Oehme, 1977). Se aprecia somnolencia, seguida de rapida incoordinación, caracterizada por caminar en círculos o sin rumbo fijo y marcada incoordinación de los miembros posteriores. La temperatura temporal que se ha observado en algunos caballos con este tipo de intoxicación, ha fluctuado entre 38,5 a 39,8°- C, con mucosas hiperémicas y en algunos casos ictéricas (Araya y Gonzalez, 1979). Casos de intoxicación por Senecio spp., Reportan que los animales afectados sobreviven por períodos de 7 a 10 días, después de lo cual llegan al decúbito, muriendo generalmente antes de 48 horas de iniciado éste. Araya y Gonzalez ).
PATOLOGÍA CLÍNICA
En cuanto a las pruebas de patología clínica para casos de toxicosis con APs, se puede analizar la funcionalidad hepatica por medio de las siguientes pruebas:
Fsofatasa alcalina(FA)
Aspartato aminotransferasa( AST)
Sorbitol deshidrogenasa(SDH)
Gamma glutamil transpeptidasa(GG)
Para el analisis de estas pruebas de funcionalidad hepatica, no se necesitan procedimientos tediosos, se necesitan nada mas muestras de sangre.
Los cambios en el suero asociado con la intoxicación con APs incluyen la elevación masiva de los rangos de las enzimas anteriormente nombradas. También en estos casos se puede presentar elevación de la bilirrubina y acidos biliares séricos.

LESIONES
Dentro de algunas lesiones que desencadena una intoxicación por alcaloides pirrolizidinicos se encuentran
Bloqueo de vasos sanguíneos del hígado por tejido conectivo (veno-oclusión) (Wittwer, 1984)

APs tienen efecto carcinógeno, pudiendo producir tumores hepaticos y musculares. (Wittwer, 1984)

Hipertensión de los vasos portales.
(Yaber, 2009)

Edema gelatinoso de serosas y mesenterio. (Yaber, 2009)

Hígado con aspecto nodular, coloración ocre y vesícula biliar aumentada de tamaño. (Araya y Gonzalez, 1979).


Riñones de menor consistencia que lo normal, palidos, aumentados de tamaño y edema perirenal. (Hulbert y Oehme, 1977).

El paciente intoxicado puede presentar signos nerviosos de origen hepatico. (Höft, 1996).
Araya y col. (1983) encontraron en ovinos que recibieron S. erraticus por 60 días en la alimentación, ademas de las lesiones ya mencionadas, hipertrofia de las células de Kupffer y degeneración grasa.
Microscópicamente se han realizado observaciones de la afección de algunos alcaloides pirrolizidinicos a los órganosanteriormente nombrados, principalmente en hígado. En los cortes histológicos de hígado se ha podido observar congestión de capilares sinusoides, necrosis de las células hepaticas etc. (Bhardwaj et al., 2001). (Figura 2 y 3)
Hígado de ratón tratado con extracto acuoso de Senecio grisebachii

Tomada de: UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDESTE Comunicaciones Científicas y Tecnológicas Toxicidad hepatica de componentes volatiles de Senecio grisebachii (margarita del campo o primavera) en ratones.
Figura 2 Corte histológico de hígado de ratón tratado con extracto acuoso de Senecio grisebachii (0 mLpo/día/ratón). Tiempo de exposición: 30 días. Se observa degeneración hidrópica y necrosis de hepatocitos alrededor de vena central. Hematoxilina-Eosina. 400X
Histológico de hígado de ratón tratado con extracto acuoso de Senecio grisebachii

Tomada de: UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDESTE Comunicaciones Científicas y Tecnológicas Toxicidad hepatica de componentes volatiles de Senecio grisebachii (margarita del campo o primavera) en ratones.
Figura 3 corte histológico de hígado de ratón tratado con extracto acuoso de Senecio grisebachii (0 mLpo/día/ratón). Tiempo de exposición: 30 días. Se observa congestión de capilares sinusoides y desorganización trabecular. Hematoxilina-Eosina. 100X

DIAGNÓSTICO
Los efectos de los APs son acumulativos, tanto que los síntomas de la enfermedad hepatica podrían demorase varios meses en aparecer, lo que hace difícil establecer el diagnostico. (Araya y col., 1983). Los animales intoxicados suelen presentar ascitis, diarrea y en algunos casos agresividad (encefalopatía hepatica), también se puede presentar fotosensibilización por acumulación de metabolitos endógenos y exógenos. (Wittwer, 1984)
Se han desarrollado métodosquímicos usando espectrofotometría, cromatografía de gases y la espectrometría de masas para detectar tejido enlazado pirroles. (Bruneton, 2001). Aunque estos han demostrado para ser útiles en la identificación de animales expuestos, carecen de sensibilidad y no son cuantitativos. (Bruneton, 2001).

TRATAMIENTO
En el momento en que los signos de toxicosis se hacen evidentes las lesiones hepaticas son irreversibles y aparentemente incurables. (Araya, 1979).
Yaber et al. (1977) propone por ejemplo que en una intoxicación por Senecio vulgaris L. (hierba cana) como primera medida de tratamiento seria apropiado recurrir a los diuréticos que pueden eventualmente, disminuir la ascitis.
Por otro lado Winter et al. (1994) para una intoxicación con Senecio jacobea L. propone que cuando aparecen los signos clínicos a menuda ya es demasiado tarde. No existe tratamiento específico. Algunos preconizan una antibioterapia para limita la producción de amoniaco a nivel intestinal, así como aporte de arginina y de acido glutamico. (Winter et al., 1994). Es necesario por supuesto, alejar al animal del toxico y, según la gravedad del pronóstico, establecer un régimen hipoproteico e hipoenérgico en espera de una eventual regeneración del tejido hepatico.
PRONÓSTICO
Cuando los signos de toxicosis se hacen evidentes las lesiones hepaticas son irreversibles y aparentemente incurables, por tanto animales intoxicados por APs que muestran signos clínicos difícilmente se recuperan. Es por tal razón que el pronóstico es desfavorable.
PREVENCIÓN Y CONTROL
Como las plantas que albergan APs pueden mantener su toxicidad estando incorporadas en el heno, volviéndose mas palatable y riesgosa para el animal (Araya y Gon­zalez, 1979); una medida de prevención es evitar que dichas plantasestén presentes en este tipo de alimento seco.
Otro medida importante para prevenir y controlar la intoxicación por APs es abastecer a nuestros animales con suficiente alimento y de alto valor nutricional, ya que el animal no ingerira las plantas albergadoras de alcaloides pirrolizidinicos a menos que se presente escases alimenticia.
BIBLIOGRAFÍA
ARAYA, O.; WITTWER, F.; ILLANES, O.; FLORES, J. (1984). Seneciosis en novillos después de la reposición natural a la ingestión de Senecio erraticus. Vet. Arg. 3: 62­67.
ARAYA, O.; GONZALEZ, S. (1979). Intoxi­cación de caballos con Senecio erraticus. Gac. Vet. Bs. As. 346: 743-745.
CAMEAN A.; REPETTO M, (2006). Toxicología aliimentaria.200-211
BRUNETON J, (2001). Plantas toxicas-vegetales peligrosas para el hombre y los animales.187-200.; 153-172
ELIKA., SUSTANCIAS INDESEABLES-ALIMENTACIÓN ANIMAL., ALC. PIRROLIZIDINICOS., Revista virtual https://www.elika.net/datos/pdfs_agrupados/Documento44/ALC%20PIRROLIZID%C3%8DNICOS-CROTALARIA%20SPP%202012%20maquetado.pdf [consultado 12/sep/2013]
YABER M., CIANCIA M., LEICACH S. (2009) Articulo cientifico-scielo. Variación en la producción de alcaloides en inflorescencias de Senecio Grisebachii por deficiencia de nutrientes.
MONOGRAFÍAS DE MEDICINA VETERINARIA – ISSN 0716-226XCENTRO DE ESTUDIOS Y CAPACITACIÓN DE LA CARNE – FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y PECUARIAS – UNIVERSIDAD DE CHILE- Seneciosis en caballos-https://www.monografiasveterinaria.uchile.cl/index.php/MMV/article/view/10452/10508 [consultado 23/ago/ 2013]
ALVAREZ A. (2004). AISLAMIENTO, purificación e identificación de principios tóxicos alcaloides en plantas del genero Crotalaria y alimento contaminado por aves. Universidad Industrial De Santander., Bucaramanga.