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La anemia de células falciformes, L-Metionina



CUESTIONARIO:



1. Explique bioquímicamente cuales son las características de los aminoacidos comprometidos en la anemia de células falciformes.

2. Si la sustitución de los aminoacidos fuera acido glutamico por metionina que sucedería?

3. Qué otro aminoacido puede remplazar al acido glutamico evitando la generación de la enfermedad?

4. Que son las isoformas proteicas y en qué proceso celular (replicación, transcripción, traducción) se generan y cuales son sus características.

5. Qué es el código de las histonas y cuales son sus características (explique uno a uno los integrantes del código de las histonas).

6. Dentro de los mecanismos reguladores de la transcripción existe uno titulado “Piedras en el Camino”; describa en que consiste dicho mecanismo?



7. Qué características debe tener el Odontólogo durante la consulta de un paciente con Anemia de Células Falciformes.






1. La anemia de células falciformes es una enfermedad genética que se produce por la sustitución de adenina por timina en la sexta posición del gen de globulina beta localizado en el gen 11, esta modificación genética que sustituye el acido glutamico por valina en la proteína hemoglobina genera un cambio de hemoglobina A ha hemoglobina S la cual es una proteína defectuosa que cuando se encuentra como oxihemoglobina sufre un cambio en su estructura formando células en forma de hoz, el acido glutamico o glutamato (Glu) no es nutriente esencial ya que puede ser sintetizado a través de otros compuestos, pertenece al grupo de losaminoacidos acidos o con carga negativa a pH fisiologico por tener la presencia de un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria. sus pK son 1,9 3,1 y 10,5 para sus grupos alfa-carboxilo, delta-carboxilo y alfa-amino respectivamente, por esta razón son muy polares. forman parte del centro activo de glicosidasas y Ser proteasas, y presentan enlaces de coordinación con cationes metalicos (cofactores de proteínas) el glutamato es sustrato para la síntesis de proteínas pero no solo esto, pues también es un precursos del metabolismo anabólico en el musculo mientras que regula el equilibrio acido/basico en el riñón y la producción de urea en el hígado. también interviene en el transporte de nitrógeno entre los diferentes órganos, en el sistema inmunitario y el intestino hay gran consumo de este aminoacido, se han realizado varios estudios donde se ha evidenciado que el acido glutamico consumido en la dieta es consumido en un 95% por el estómago, intestino, pancreas y bazo ademas de esto, el glutamato también interviene en la liberación de las GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) quien es fundamental para el dimorfismo cerebral y corporal, al producirse un descenso de GABA (neurotransmisor inhibidor) y un aumento de glutamato coincide con un aumento de la liberación de GnRH. 


La valina contiene una formula química HO2CCH (NH2) CH (CH3)2. es codificada por GTA, GTT, GTC o GTG este último es el cambio que se realiza en la anemia por células falciformes pasando de GAG a GTG y cambiando la síntesis de glutamato por valina, en los seres humanos la valina es unaminoacido esencial quiere decir que no puede ser formado de otros compuestos sino que debe ser consumido a través de la dieta a través de las plantas las cuales lo sintetizan a partir del acido pirúvico por una serie de muchos pasos, la valina es un aminoacido hidrofobico de cadena alifatica, ramificado con grupo R isopropilo no polar. una de sus ramas esta formada por un grupo metilo sus pKs son: pK1 a-COOH 2.99 y pK2 a-NH+3 9,74 su hidrofobicidad de la cadena lateral se localizan en el interior de las proteínas globulares y contribuyen a la formación de la estructura global de la proteína a esto le llamamos el efecto de núcleo hidrofobico, otra característica de este amino acido es tener reactividad química muy baja, la valina es el aminoacido con mayor índice de hidrofobicidad de su grupo, por contener estas propiedades bioquímicas hace que el glóbulo rojo tome forma de hoz lo cual produce vaso-oclusión y liberación de los grupos hemo causando hemolisis con la consecuente anemia 



2. L-Metionina: Aminoacido esencial con un potente efecto de detoxificación tisular. Interviene en el metabolismo lipídico y en la síntesis de colina. Por su efecto detoxificante y protector, le metionina es necesaria para la regeneración celular hepatica y renal. También es eficaz en el tratamiento de las enfermedades artríticoreumaticas. La deficiencia de este aminoacido induce alteraciones del crecimiento en los animales de experimentación; en humanos los signos de deficiencia incluyen alteración en el tono cutaneo, perdida de cabello y acumulación de tóxicos. Parece ser queademas induce acumulación de lípidos en el hígado, tanto en animales de experimentación como en el hombre
Metionina: Por su capacidad de estimular la síntesis de dopa, es eficaz en el manejo de la enfermedad de Parkinson. Posee un efecto protector frente a las radiaciones. Su administración es beneficiosa en los pacientes adictos a la heroína así como en aquellos pacientes sometidos a tratamiento por adicción a barbitúricos o anfetaminas.

Glutamico acido Es un aminoacido no esencial que bajo ciertas condiciones se convierte en un nutriente de contingencia y esencial. Puede ayudar en el correcto funcionamiento de la próstata, es un protector cardiovascular y colabora a mejorar la digestión de las proteínas. Es ademas un activo detoxificador en el ciclo de la urea; es un neurotransmisor estimulante que participa en la modulación del sistema nervioso; después de la glucosa, es el combustible preferido por el cerebro para la conseguir
energía, útil en agotamiento mental y mala memoria.


Aconsejable tomarlo en caso de afecciones neurológicas como epilepsia, bajo el control de un profesional y algunos estudios sugieren que puede aparecer cefalea, fatiga y depresión (el denominado síndrome del restaurante chino). La metionina es uno de los dos aminoacidos que contienen azufre, posee un enlace tioéter (-S-CH3) en su cadena lateral.

3.  En cada péptido falciforme se hallan 9 aminoacidos valina, los cuales reemplazan al acido glutamico que se halla en la HbA (la hemoglobina normal). Este hecho debe ser suficiente para alterar la distribución de las cargas dela superficie de la molécula que conduce a una facil cristalización de la misma. Ingram observó también, usando el método de la digestión de tripsina y quimio tripsina seguido del método de las huellas digitales de los péptidos mixtos, que el acido glutamico de la hemoglobina normal es reemplazado en la hemoglobina C por el aminoacido lisina. Estos hallazgos que hacen referencia tanto a la hemoglobina falciforme como a la hemoglobina C confirman las pruebas genéticas de que estas dos mutaciones se presentan en lugares similares del gen, ya que afectan al mismo aminoacido. Un gen alterado, según esta hipótesis, es el causante de la alteración correspondiente en la secuencia de aminoacidos de la proteína con la cual se identifica.




Se ha descrito una prueba simple, rapida y exacta para la hemoglobina S, demostrativa de su especificidad y selectividad Esta prueba turbidimétrica se basa en la solubilidad diferencial de la hemoglobina S reducida en algunas sustancias amortiguadoras inorganicas hiperosmolares, de pH casi neutro. En estas condiciones, la hemoglobina S es insoluble, en tanto que las hemoglobinas A, A, F, C y D son solubles. La opacidad de la solución tras la mezcla de la muestra de sangre con el reactivo se considera una respuesta positiva, y la solución clara es negativa. Se comprobó la exactitud de este método, si se empleaba sangre venosa con anticoagulante o sangre de punción digital. Los resultados pueden leerse claramente en menos de 3 minutos.
Los rasgos intrínsecos del mecanismo de la falciformídad se hacen muy evidentes cuando se reduce lahemoglobina al exponerla a tensiones bajas de oxígeno o a un pH bajo. El método mas sencillo mediante el cual se logra una desoxigenación se consigue introduciendo una gota de sangre en un porta cubierto por un cubre con lo que se obtiene un medio cerrado y observamos un incremento progresivo del número de hematíes falciformes. La hemoglobina falciforme es mucho menos soluble que la HbA y aún lo es menos en el estado reducido. La exposición a un medio con una baja tensión de oxigeno hace todavía mas viscosa la hemoglobina falciforme. Esta transformación se acompaña de una cristalización intracelular así como la formación de cuerpos tactoides.

5.

Código histonas

En resumen, el código de histonas estaría comprometido en el conjunto de grupos químicos que decoran las colas de las histonas. Parecen operar, atrayendo proteínas hacia la cromatina y que tienen la propiedad de activar o copiar genes. Las modificaciones de las histonas también parecen influir en cual apretado debe quedar el rollo de cromatina, lo que en definitiva controla cuan accesible puede ser el DNA para que los genes se activen o se inhiban, algunas características de estas proteínas tienen la propiedad de silenciar genes, mediante el proceso llamado metilación del DNA, lo que hacen atrayendo enzimas que unen grupos metilos en las bases de la cadena de DNA. Esto puede ser una forma en que la actividad de los genes puede heredarse de los padres, sin que necesariamente se cambien los genes mismos; lo que se ha llamado 'herencia epigenética”.

Las modificaciones que pueden sufrir lashistonas son: acetilación, metilación, fosforilación y mono-ubicuitinación y sumoilación. Estas pueden ser heredadas, influyen en la expresión génica, cambian la arquitectura local de la cromatina y podrían también reclutar otras proteínas que reconozcan modificaciones específicas de las histonas según la hipótesis llamada el `código de las histonas`. Existe una correlación entre la acetilación de histonas y aumento de transcripción que parece debido a que tras acetilarse la histona se une menos al ADN. Por otra parte parece haber activadores de la transcripción que se unen específicamente a acetil-lisina mediante un módulo llamado `Bromo`. La metilación de histonas puede tanto activar como reprimir la transcripción dependiendo de qué residuos de lisina en qué histonas son metilados. Estos residuos de metil-lisina parece que reclutan proteínas que contienen un dominio de unión a ellas llamado `Cromo`. La acetilación de las histonas regula la expresión de genes relacionados con la inflamación y también parece tener un papel en diversas funciones tales como reparación de ADN y proliferación celular, por lo que se plantea usar inhibidores de la histona deacetilasa como nuevos agentes antiinflamatorios. La deacetilasa de histonas actúa como represor de la transcripción a través de interacciones con otras proteínas lo que lleva a remodelación de la cromatina. Hoy día parece claro que determinados patrones de modificación de histones conducen a determinadas patologías entre las que podrían encontrarse, ademas de patologías tumorales, patologías inflamatorias de localizaciónbroncopulmonar como el asma. La huntingtina es una proteína mutada que contiene una zona de poliglutamina aumentada y es responsable de la enfermedad de Huntington. Esta proteína mutada altera la actividad de la acetiltransferasa de histona lo que podría ser el mecanismo por el que altera la transcripción génica, fenómeno clave en la patogenia de la enfermedad.













La siguiente tabla inversa indica qué codones codifican cada uno de los aminoacidos.
Ala (A)
GCU, GCC, GCA, GCG
Lys (K)
AAA, AAG
Arg (R)
CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG
Met (M)
AUG
Asn (N)
AAU, AAC
Phe (F)
UUU, UUC
Asp (D)
GAU, GAC
Pro (P)
CCU, CCC, CCA, CCG
Cys (C)
UGU, UGC
Sec (U)
UGA
Gln (Q)
CAA, CAG
Ser (S)
UCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC
Glu (E)
GAA, GAG
Thr (T)
ACU, ACC, ACA, ACG
Gly (G)
GGU, GGC, GGA, GGG
Trp (W)
UGG
His (H)
CAU, CAC
Tyr (Y)
UAU, UAC
Ile (I)
AUU, AUC, AUA
Val (V)
GUU, GUC, GUA, GUG
Leu (L)
UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG


Comienzo
AUG
Parada
UAG, UGA, UAA




Emparejamientos codón-anticodón permitidos
Extremo 5' del anticodón (ARN-t)
Extremo 3' del codón (ARN-m)
G
U o C
C
sólo G
A
sólo U
U
A o G
I
U, C o A
El código esta organizado en tripletes o codones: cada tres nucleótidos (triplete) determinan un aminoacido.
El código genético es degenerado: existen mas tripletes o codones que aminoacidos, de forma que un determinado aminoacido puede estar codificado por mas de un triplete.
El código genético es no solapado o sin superposiciones: un nucleótido solamente pertenece a un único triplete.




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