Adipocitocinas como nuevos marcadores de la enfermedad cardiovascular. Perspectivas fisiopatológicas y clínicas
José R. González-Juanatey, Francisca Lago Paz, Sonia Eiras y Elvis Teijeira-Fernández
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

El tejido graso presenta una intensa actividad metabólica derivada de la síntesis y la secreción de hormonas relacionadas con el metabolismo energético y con acciones directas sobre la estructura y la función del corazón y del sistema cardiovascular en su conjunto. Desde el descubrimiento de la leptina, se ha identificado un conjunto de adipocitocinas producidas sobre todo por el tejido graso, pero también por otros tejidos. Destacan la síntesis y la secreción de estas hormonas por los cardiomiocitos, en cuyas estructura y metabolismo ejercen efectos directos. La grasa epicárdica constituye una parte importante de la grasa visceral, con una intensa actividad metabólica. Este compartimento graso presenta, respecto a la grasa subcutánea, una menor expresión de adiponectina y mayor de interleucinas, relacionadas con la extensión de la enfermedad coronaria y la presencia de hipertensión arterial. Las adipocinas constituyen una familia de hormonas con importantes acciones en el sistema cardiovascular. En particular, se relacionan con la aterotrombosis y podrían constituir una nueva diana terapéutica en la reducción del riesgo cardiovascular. Palabras clave: Adipocitocinas. Cardiomiocitos. Grasa epicárdica.

Compared with subcutaneous fat, this fatcompartment expresses less adiponectin but more interleukins, and it is linked to the severity of coronary artery disease and the presence of hypertension. The adipokines form a family of hormones whose actions exert significant effects on the cardiovascular system. In particular, they are associated with atherothrombosis and could provide a new therapeutic target for reducing cardiovascular risk. Key words: Adipokines. Cardiomyocytes. Epicardial fat.

INTRODUCCIÓN Al referirnos a los determinantes del riesgo cardiovascular (CV), debemos distinguir entre factores patogénicos que participan de forma directa en los mecanismos de la enfermedad y marcadores de riesgo que tan sólo tienen relación con ella. Habitualmente, los factores de riesgo clásicos tienen implicación demostrada en los diferentes mecanismos que constituyen las fases evolutivas de la enfermedad CV aterotrombótica. En una publicación reciente, Mozaffarian et al1 establecen una gradación del riesgo y la enfermedad CV considerando que existen factores de riesgo asociados al estilo de vida, como son el tabaquismo, los hábitos dietéticos inadecuados y la inactividad física. Las disfunciones endotelial y metabólica y la adiposidad constituyen los nexos fisiopatológicos entre un estilo de vida desfavorable y los conocidos como factores de riesgo clásicos y emergentes, entre los que se encuentran la hipertensión arterial, la dislipemia, la diabetes mellitus, la activación de la inflamación, el estado protrombótico y un sustrato que favorece el desarrollo de arritmias cardiacas. En la transición a la enfermedad CV clínica (insuficiencia cardiaca, cardiopatíaisquémica, ictus, deterioro cognitivo y arritmias cardiacas) y la muerte, existe una fase de enfermedad CV y renal subclínica. En todo este proceso, destaca el papel del sobrepeso y la obesidad, que reflejan la adiposidad visceral, como un elemento central en el riesgo y la patogenia de las enfermedades CV. En este sentido, datos recientes en nuestro medio indican que el sobrepeso y la obesidad representan
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Adipokines as Novel Cardiovascular Disease Markers. Pathological and Clinical Considerations
Adipose tissue exhibits a high level of metabolic activity that stems from the synthesis and secretion of hormones associated with energy metabolism. These hormones have a direct effect on the structure and function of the heart and on the cardiovascular system as a whole. Since the discovery of leptin, a group of adipokines produced mainly by adipose tissue, but also by other tissues, has been identified. Interestingly, these adipokines may also be synthesized and secreted by cardiomyocytes, and they have a direct influence on cardiomyocyte structure and metabolism. Epicardial fat is an important part of visceral fat and has a high level of metabolic activity.



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Adiponectina
Hipoadiponectinemia se asocia a: Acumulación de grasavisceral Hiperglucemia, diabetes mellitus Hiperlipidemia Hipertensión arterial Inflamación Disfunción endotelial Aterosclerosis Riesgo cardiopatía isquémica Hipertrofia miocárdica Insuficiencia cardiaca

Resistina
Hiperresistinemia se asocia a: Riesgo cardiovascular Cardiopatía isquémica Marcadores inflamatorios proaterogénicos Disfunción endotelial Alteración del metabolismo de la glucosa en cardiomiocitos

Apelina
Niveles en fibrilación auricular Niveles en hipoxia e isquemia Niveles en insuficiencia cardiaca Mejora hemodinámica + efecto inotrópico Otras adipocinas en enfermedad CV Omentina, Chemerina, TNF-α, IL-6, MCP-1, PAI-1

Leptina
Hiperleptinemia se asocia a: Activación del sistema nervioso simpático Efectos protrombóticos Disfunción endotelial Hipertrofia de miocitos vasculares Remodelado cardiovascular Insuficiencia cardiaca Aterosclerosis (asociada a otros factores) Hipertensión arterial

Visfatina
Niveles en macrófagos Obesidad, diabetes mellitus Vulnerabilidad de placas ateroscleróticas Viabilidad miocitos vasculares

Fig. 1. Producción de adipocitocinas por la grasa visceral. Foto de campo quirúrgico en un paciente sometido a cirugía coronaria que muestra la grasa epicárdica. Se resumen los principales efectos cardiovasculares de las adipocitocinas más relevantes. CV: cardiovascular; IL-6: interleucina 6; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos 1; PAI-1: inhibidor del acticador del plasminógeno tipo 1; TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.

el principal determinante de las enfermedades CV en España, pues suponen más del 30% del total de los determinantes del riesgo de sufrircardiopatía isquémica tanto en varones como en mujeres2. El incremento del riesgo muestra una relación más directa con el perímetro de la cintura que con el índice de masa corporal. Dicho perímetro es un reflejo de la obesidad visceral (principalmente intraabdominal, aunque también intratorácica). El aumento de la obesidad visceral se asocia a un incremento de la actividad metabólica, que condiciona inflamación, mayor riesgo de trombosis y alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono3. GRASA VISCERAL Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Clásicamente considerado un mero depósito energético con amplia distribución anatómica, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que el tejido graso visceral es un auténtico órgano endocrino de gran actividad. Sus productos metabólicos, denominados adipocinas, desempeñan un papel importante en la homeostasis de la energía, el metabolismo de los hidratos de carbono y lipídico, el control de la ingesta, la termogénesis, la viabilidad celular, la reproducción, la inmunidad, la función neuroendocrina y la estructura y la función del sistema CV4. Desde la identificación a mediados de la década de los noventa de las primeras adipocinas, leptina5 y adiponectina6, se ha producido un rápido avance en el conocimiento de otras moléculas integrantes de la familia, como resistina, visfatina7, apelina8, omentina, chemerina y otras (fig. 1), que a su vez se encuentran directamente relacionadas con la producción de interleucina (IL) 6, proteína qui10
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miotáctica de monocitos (MCP-1)9, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1)9,10 ofactor de necrosis tumoral alfa (TNFα)11,12. Como ya hemos mencionado, la obesidad es un estado proinflamatorio con hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos relacionado con alteraciones en la secreción de adipocitocinas que contribuyen al incremento de la resistencia a la insulina y la inflamación13. El esfuerzo investigador en el campo de las adipocitocinas llevado a cabo durante la última década nos ha permitido establecer el nexo patogenético entre obesidad, en particular la obesidad visceral, y el desarrollo de síndrome metabólico, inflamación y enfermedades CV3 . ADIPOCITOCINAS: NO SÓLO HORMONAS PRODUCIDAS POR LA GRASA En este apartado revisaremos algunas de las principales características de las adipocitocinas de las que disponemos de más información no sólo experimental sino también clínica. Ghrelina Aunque la ghrelina no es una verdadera adipocitocina, nos referiremos brevemente a esta hormona de la que en los últimos años hemos sabido que tiene un papel relevante en la fisiología y la fisiopatología CV. Se trata de una hormona, producida fundamentalmente en el estómago, con importantes acciones en el metabolismo energético. Su síntesis aumenta con el ayuno y se reduce con la ingesta; su liberación estimula el apetito y reduce el gasto energético. La ghrelina se relaciona con la obesidad y el incremento de la resistencia a la insulina de los


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Fig. 2. Producción de ghrelina por cardiomiocitos humanos. Se observa la presencia de ghrelina en cardiomiocitos humanos en cultivo y en una preparación demiocardio humano. La inmunorreactividad para ghrelina se ha detectado mediante inmunohistoquímica con anticuerpos específicos para ghrelina. Como control positivo, se utiliza un corte histológico de estómago humano, principal tejido productor de ghrelina. En el caso de cardiomiocitos humanos, se utiliza asimismo una inmunohistoquímica con anticuerpos para la cadena pesada de la miosina con el fin de confirmar que las células aisladas que están produciendo ghrelina son realmente cardiomiocitos. Las tres fotos inferiores corresponden a los controles negativos (realizados por incubación con el anticuerpo primario presaturado). Adaptado de Iglesias et al22.

tejidos, estimula la gluconeogénesis y reduce la oxidación de las grasas14. Ejerce un conjunto de efectos CV favorables para la hemodinámica cardiaca al inducir vasodilatación, que es independiente del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), e incrementa el gasto cardiaco tanto en individuos sanos como en pacientes con insuficiencia cardiaca, y se sabe también que inhibe la actividad simpática15. Además, la concentración en plasma tanto de esta hormona como de su forma desacetilada (desacilghrelina [DAG]) está estrechamente relacionada con algunas de las características del síndrome metabólico15 . Recientemente se ha descrito que el tratamiento temprano con esta hormona reduce la mortalidad en animales de experimentación que han sufrido infarto de miocardio17. La ghrelina, además, mejora la función endotelial e inhibe los cambios proaterogénicos18. Datos recientes indican que la ghrelina es importante en la regulación de la función y lahemodinámica cardiacas en la insuficiencia cardiaca. En pacientes con esta afección y caquexia de origen cardiaco, la concentración plasmática de la hormona está elevada y su administración, tanto en animales de experimentación como en humanos, mejora la disfunción y la hemodinámica cardiacas. Estas acciones podrían ser ejercidas de forma directa por la hormona, en particular la mejora de la caquexia cardiaca y los efectos vasodila-

tador y antiapoptótico cardiomiocitario, y además podrían estar mediadas por la liberación de hormona de crecimiento, que tiene efecto prohipertrófico cardiaco19,20. Se han descrito diferentes formas activas de la hormona y receptores en diferentes tipos celulares, lo que respaldaría sus acciones independientes de la hormona de crecimiento, con la que siempre se la ha relacionado por ser uno de sus secretagogos21. Nuestro grupo ha sido el primero en demostrar la producción de ghrelina por cardiomiocitos, tanto de la línea celular HL-1 como de neonatos de rata y humanos (fig. 2)22. Hemos medido una producción de la hormona de 12 ± 1,1 pg/ml en cultivos de cardiomiocitos humanos obtenidos de pacientes sometidos a cirugía cardiaca. Además de la demostración de la producción cardiomiocitaria de ghrelina, hemos observado receptores de la hormona en dichas células, lo que confirmaría su actividad metabólica. Estudios en cultivos celulares de células cardiacas demuestran que tiene un potente efecto antiapoptótico previniendo la muerte celular de esta naturaleza inducida por fármacos citostáticos (fig. 3). Por otro lado, además de este efecto en la viabilidad celular, hemos observado que elefecto antiapoptótico en cardiomiocitos descrito para la hormona de crecimiento podría estar mediado por ghrelina22.




Fig. 3. Efecto antiapoptótico de ghrelina en cardiomiocitos. Resultados del análisis estadístico de tres ensayos de apoptosis con la tinción nuclear Hoechst, que reconoce núcleos apoptóticos. Se indujo el proceso apoptótico en cardiomiocitos HL-1 por tratamiento con el citotóxico arabinósido de citosina (AraC). El pretratamiento con ghrelina era capaz de prevenir la inducción de apoptosis por AraC en estas células. Adaptado de Iglesias et al22.

Estos datos experimentales, junto con los publicados por otros grupos, además de describir una nueva vía en la fisiopatología de la disfunción cardiaca, podrían constituir en el futuro una nueva diana terapéutica mediante la administración de ghrelina exógena o la estimulación de su producción por los propios cardiomiocitos. Adiponectina La adiponectina es una de las hormonas que ha suscitado mayor interés investigador, tanto experimental como clínico, en los últimos años. Se trata de una hormona sintetizada principalmente por el adipocito, y es de hecho su principal producto proteínico. La concentración plasmática de adiponectina es elevada y representa el 0 % del total de proteínas plasmáticas23. Promueve la oxidación de los ácidos grasos y reduce la síntesis de glucosa en el hígado y otros tejidos. La ausencia de expresión génica de esta hormona se asocia a resistencia a la insulina e infiltracióngrasa de los músculos24. La adiponectina ejerce sus acciones biológicas a través de dos receptores de reciente descubrimiento, que se expresan de forma prevalente en el hígado (receptor 2) y en el músculo esquelético (receptor 1). Estos receptores transducen señales mediante la activación intracelular de la proteincinasa dependiente de adenosinmonofosfato (AMPK) —sensor energético que regula el metabolismo celular— y activan los PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) y probablemente otras vías intracelulares de transducción de señales todavía sin identificar, lo que produce un incremento de la oxidación de los ácidos grasos y una reducción
de la síntesis hepática de glucosa24. En los miocitos favorece la captación de glucosa y la oxidación de los ácidos grasos, estimulando la fosforilación de la acetil-coenzima-A-carboxilasa25. Múltiples datos experimentales y clínicos publicados en la última década indican que hay una estrecha relación entre esta hormona y los componentes del síndrome metabólico (hipertensión arterial, dislipemia e intolerancia a los hidratos de carbono). La concentración plasmática de adiponectina muestra una correlación inversa con el índice de masa corporal (y especialmente con la adiposidad visceral) y la resistencia a la insulina, aumenta con la pérdida de peso y los fármacos que sensibilizan los tejidos a las acciones de la insulina24. En adipocitos en cultivo se ha observado una reducción de la secreción de adiponectina por citocinas proinflamatorias11, lo que indica que la inflamación podría ser un importante factorcontribuyente a la hipoadiponectinemia en estados de obesidad y resistencia a insulina. El ejercicio físico incrementa la cantidad circulante de la hormona y la expresión de sus receptores en el músculo, con el consiguiente incremento de la sensibilidad a la insulina y la desaparición o atenuación de los componentes del síndrome metabólico26. Se ha descrito relación entre la hipoadiponectinemia y el riesgo de desarrollar hipertensión arterial27 . La reducción de la adiponectina en plasma predice la aparición de hipertensión con independencia de otros factores como la obesidad, la edad, la resistencia a la insulina y el estado inflamatorio determinado mediante concentración plasmática de proteína C reactiva27. Ya hemos mencionado que tanto la dislipemia como la inflamación se relacionan con estados de hipoadiponectinemia4 . En el primer caso, la relación se establece de forma preferente con las concentraciones bajas de lipoproteínas de baja densidad (cHDL) y las concentraciones elevadas de triglicéridos30; y en el segundo se ha descrito una reducción de la adiponectina plasmática en diversas afecciones de base inflamatoria, entre las que se encuentran la aterosclerosis y la artritis reumatoide11. En este sentido, se ha descrito la necesidad de concentraciones plasmáticas de adiponectina normales para mantener un fenotipo no inflamatorio del endotelio vascular. Por otro lado, múltiples estudios experimentales han puesto de manifiesto el papel central de la adiponectina en la prevención del desarrollo de placas ateroscleróticas, así como en la regulación de su vulnerabilidad11. La hipoadiponectinemia se acompaña,entre otros fenómenos, de disfunción endotelial, con una mayor adhesión de los monocitos al endotelio vascular y menor biodisponibilidad de óxido nítrico31. En esta línea de protección CV asociada a la adiponectina, se han publicado diversos trabajos que observan una estrecha correlación entre concen-


Fig. 4. Producción de adiponectina por cardiomiocitos humanos que además expresan sus receptores (adipoR1 y adipoR2). Microfotografías de cardiomiocitos auriculares humanos en cultivo primario que muestran inmunofluorescencia para adiponectina, receptores de adiponectina, cadena pesada de miosina cardiaca (MHC) o ambos (colocalización). La inmunofluorescencia con la cadena pesada de la miosina se utiliza como confirmatoria de que las células que estamos analizando son cardiomiocitos y no otros tipos celulares miocárdicos que podrían estar contaminando el cultivo primario.

tración plasmática de la hormona y riesgo de sufrir cualquiera de las formas de presentación clínica de la cardiopatía isquémica, en particular el síndrome coronario agudo32,33. La concentración plasmática de adiponectina se correlaciona de forma inversa con el riesgo de sufrir un síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, tanto en la población general como en diabéticos32 . Por otro lado, la concentración plasmática de adiponectina se reduce de forma aguda tras un infarto de miocardio35 y se relaciona también con la complejidad de las lesiones coronarias en pacientes con cardiopatía isquémica clínica36. No obstante,estudios recientes mostraron mayor mortalidad por cualquier causa y mayor riesgo de infarto de miocardio en los pacientes isquémicos con mayores concentraciones de adiponectina. Esto puede deberse al desequilibrio de la regulación de la producción de adiponectina, con un aumento de su síntesis que resulta insuficiente para compensar el proceso inflamatorio avanzado37 . La adiponectina es también capaz de limitar la progresión de la hipertrofia cardiaca y de ejercer un efecto protector contra el daño miocárdico inducido por los fenómenos de isquemia-reperfusión39, así como de disminuir el riesgo de remodelado y disfunción cardiaca tras un infarto de miocardio en modelos experimentales de ratón40. Aunque el tejido graso es el principal origen de la adiponectina, se ha descrito su síntesis en células de médula ósea, células de músculo esquelético y hepatocitos, entre otras. Nuestro grupo ha demostrado su síntesis y secreción por cardiomiocitos humanos y murinos (que también expresan sus dos tipos de receptores) (fig. 4), donde induce captación de glucosa y ácidos grasos41. En este sentido, Ding et al42 han demostrado que la síntesis de esta hormona en tejido cardiaco, como en el tejido graso, se estimula por la acción de la rosiglitazona, que actúa como agonista de los receptores PPARγ.

Esta propiedad endocrina de los cardiomiocitos humanos es otra prueba para considerar el corazón como un auténtico órgano endocrino que, además de contribuir a la cantidad circulante de diferentes hormonas —entre ellas la adiponectina—, tendría también un efecto paracrino e incluso autocrino que podría ayudar a explicar lafisiopatología de diversas cardiopatías y constituir una nueva diana terapéutica. Múltiples publicaciones han demostrado el papel central de la adiponectina en la regulación de procesos como la inflamación, la resistencia a la insulina o la aterotrombosis, tanto sistémicos como locales. En esta línea, la adiponectina se relaciona con una reducción de la secreción por los adipocitos de diversas citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-8, MIP-1α/β y MCP-143. También se ha demostrado una correlación inversa de adiponectina con la concentración plasmática de PAI-144 y una regulación negativa de su propia síntesis, así como de la expresión de su receptor R245. SIGNIFICADO CLÍNICO DE LA PRODUCCIÓN DE ADIPONECTINA EN LA GRASA EPICÁRDICA La grasa epicárdica se distribuye principalmente por los surcos del corazón y se extiende en algunos sujetos por la práctica totalidad del epicardio. No existe ninguna fascia que la separe del miocardio ni de las arterias coronarias epicárdicas46. Por este motivo se consideró que debía de desempeñar alguna función importante a nivel cardiaco, ya que su situación anatómica en sí resultaría desventajosa si su función no fuese otra que servir como depósito energético. Curiosamente, se ha observado que la cantidad de grasa epicárdica no está relacionada con la masa total de grasa corporal, pero sí con la grasa visceral. Por otra parte, resulta muy intereRev Esp Cardiol. 2009 (Supl 2):9-16

sante su relación directa con la masa miocárdica ventricular, ya que la grasa epicárdica supone el 20% de la masa ventricular total46,47. Los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda48, resistencia a la insulina, elevada concentración plasmática de lipoproteínas de baja densidad o hipertensión arterial presentan mayor cantidad de grasa epicárdica49. Se ha observado que, en pacientes con cardiopatía isquémica, la grasa epicárdica presenta más actividad proinflamatoria que la grasa subcutánea, con producción de más IL-1b, IL-6, TNFα y MCP-150 que, como hemos mencionado, desempeñan un papel importante en el metabolismo energético, la función vascular y las respuestas inflamatoria e inmunitaria. Nuestro grupo ha analizado las características clínicas y angiográficas yla expresión de adiponectina por la grasa epicárdica y subcutánea de 92 pacientes sometidos a cirugía cardiaca, de los que 58 se sometieron a cirugía de revascularización miocárdica por aterosclerosis coronaria y 34 sin dicha cardiopatía a otros procedimientos quirúrgicos, la mayoría de ellos de sustitución valvular. Observamos que la grasa epicárdica de los pacientes con cardiopatía isquémica no solamente expresa menos adiponectina y más IL-6 que la de pacientes no coronariópatas, tal como indicaban estudios previos, sino que comprobamos que hay asociación significativa inversa entre la expresión epicárdica de adiponectina y la extensión de la enfermedad coronaria valorada como el número de coronarias epicárdicas afectadas (r = –0,402; p < 0,001) y relación directa con la expresión de IL-6 (r = 0,514; p < 0,001) (fig. 5). No obstante, no encontramos tales diferencias en la grasa subcutánea. Nuestros hallazgos indican que la menor producción de adiponectina y la mayor
producción de IL-6 en la grasa epicárdica podrían tener un papel relevante en el desarrollo y la extensión de la enfermedad coronaria a través de un mecanismo endocrino y, sobre todo, paracrino, ya que la grasa epicárdica se distribuye de forma preferente por los surcos del corazón donde se disponen los troncos principales de las diferentes coronarias epicárdicas51. Observamos también que los pacientes hipertensos muestran, respecto a los normotensos, una menor expresión de adiponectina en la grasa epicárdica (odds ratio = 0,828, por unidad arbitraria; p = 0 ), independientemente de la edad, el sexoy otros posibles factores de confusión. Este hecho vuelve a enfatizar el posible papel de dicha hormona en el desarrollo y la progresión del proceso hipertensivo y refuerza la hipótesis de la implicación de la grasa epicárdica en el riesgo CV total52. Asimismo, hemos observado una menor expresión génica de leptina y adiponectina en grasa epicárdica de varones que en la de mujeres, lo que podría relacionarse con las diferencias en riesgo CV existentes entre uno y otro sexo53. Estos resultados indican que la grasa epicárdica podría tener una relevancia mucho mayor que la grasa subcutánea en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. De este modo, podrían constituir la base fisiopatológica sobre la que se asientan las clásicas observaciones epidemiológicas que asocian la obesidad visceral a un mayor riesgo de alteraciones metabólicas y eventos cardiovasculares que la obesidad subcutánea. Estudios puestos en marcha en la actualidad por nuestro grupo y otros podrían ayudar a esclarecer la implicación de las adipocitocinas —incluidas las de nuevo descubrimiento como visfatina, apelina,


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omentina y quemerina— en el metabolismo y la viabilidad de los cardiomiocitos, su interrelación endocrina, paracrina y autocrina, así como la correlación entre las concentraciones plasmática y en grasa epicárdica de dichas hormonas. Muy probablemente, el mejor conocimiento de la fisiología y la fisiopatología del tejido graso, y en especial de la grasa epicárdica, nos permita en un futuro un abordaje integral de lostrastornos metabólicos y CV clásicamente relacionados con la obesidad.
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