PRUEBA DOBLE CIEGO: CONTROL PLACEBO ALEATORIZADA PARA EVALUAR LA EFICACIA DE MUPORICINA PARA EVALUAR EL ACARREAMIENTO DE STAPHYLOCCOCUS AUREUS A METICILINA

La prevención y tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus se ha convertido en una tarea difícil debido a una aparición mundial de cepas multiresistentes. El transporte nasal y extranasal de S. aureus resistente a meticilina (MRSA) es un paso esencial en la invasión infecciosa de MRSA y juega un papel decisivo en la diseminación de estos microorganismos. Mupirocina tópica ha sido usada ampliamente para la eliminación de MRSA nasal durante brotes. La pauta a seguir de acuerdo a un grupo de trabajo britanico este agente ha sido recomendada para la descolonización de todos los infectados por MRSA. Mas aun, la mupirocina ha mostrado erradicar el acarreamiento de S. aureus en trabajadores de la salud sanos y previene infecciones staphylococcicas en cirugías y pacientes con hemodialisis.

Hasta ahora no ha habido una evaluación aleatoria usando placebos para evaluar el valor de la mupirocina para erradicar MRSA en un lugar donde sea endémica. EL objetivo de esta investigación fue comparar la eficacia de mupirocina intranasal y lavado corporal con clorhexidina con la eficacia de lavado corporal con clorhexidina para la eliminación de MRSA en múltiples localizaciones corporales en pacientes hospitalizados sin signos de infección activa de MRSA.
(Este trabajo fue presentado en parte en la Conferencia deagentesantimicrobiales y quimioterapia).

Materiales y métodos
Diseño de la prueba y objetivos del estudio.
Este estudio fue conducido de manera ciega controlando los placebos y fue aprobada por el comité de revisión institucional de la universidad de hospitales de Geneva (HUG). El tratamiento fue localizado al azar en bloques de longitud variable. El objetivo primario de estudio fue la evaluación de la eficacia clínica de la mupirocina al erradicar el acarreamiento de MRSA en pacientes acarreadores en la admisión al hospital o fueron colonizados durante la estancia. Objetivos secundarios fue la evaluación del efecto de la mupirocina en pacientes acarreadores de MRSA nasales, ritmo de infección uso de recurso y desarrollo de resistencia de mupirocina o clorhexidina.

Escenario y estudio de población
HUG es un centro de atención a la salud con 40000 admisiones por año y con 1500 camas que provee atención primaria y terciaria y atención geriatrica a largo plazo. El ritmo anual de colonización por MRSA o infección incremento significativamente de 0.05 casos por 100 admisiones en 1989 a 0.57 en 1994. Durante el periodo de estudio el número de casos disminuyo a 0.24 aplicando la implementación de varias medidas de control descritas. La vigilancia en el sitio y el analisis molecular determinaron que el esparcimiento de de MRSA fue principalmente por transmisión nosocomial de varias cepas epidémicas.

Para el propósito de este estudio los pacientes fueron consideradoscolonizados con MRS cuando uno o mas cultivos de cualquier parte corporal mostraron MRSA. Las infecciones fueron determinadas por los criterios del CDC. Los pacientes mayores de 16 años que fueron admitidos al HUG con historial de ser portadores de MRSA durante un estadio previo o pacientes que adquirieron durante su estadio fueron elegidos. Criterios de exclusión: embarazo hipersensividad a tratamiento infección activa staphylococcica y con tratamiento dirigido. Colonización traqueal o traqueotomía y previo reclutamiento.

Procedimientos y estudio de medicacón
Para pacientes que recibieron tratamiento activo tratamiento de calcio mupirocina 2% fue aplicado intranasalmente en una base suave de parafina. Pacientes control les fue aplicado un tratamiento placebo que fe similar en apariencia. Los pacientes fueron instruidos en aplicar una pequeña cantidad de tratamiento con un aplicador de algodón a cada narina anterior una vez en la mañana y otra por las noches 5 días consecutivos. Des pues de cada aplicación las narinas fueron masajeadas suavemente para distribuir el tratamiento. Cuando fue necesaria una enfermera administro el tratamiento nasal. Los pacientes, investigadores y todos los trabajadores de cuidados de salud fueron cegados a la naturaleza del tratamiento. Los tubos con el tratamiento cargaron números sin indicar el tratamiento. Infección concomitante asegura medidas de control para todos los pacientes incluidos consistió en la aplicación de una solución asépticaconteniendo clohexidina para lavado diario y el aislamiento de contacto hechas de manera rutinaria.

Evaluación microbial
12, 19 y 26 días después del inicio de la terapia se realizó analisis de diferentes sitios (nariz, ingle, llagas de presión y otros lugares ulcerados y la orina si un catéter estaba presente) e inmediatamente introducidos en medio de transporte AMIES. Cultivos semicantitativos fueron realizados en agar Columbia suplementados con 5% de sangre de cordero en fenil etil alcohol incubados 48 horas a5% de CO2 a 35ºC. Cultivos cualitativos fueron realizados después del enriquecimiento en caldo staphylococcicocon 7-5 de NaCl durante 24 horas y subcultivando en placas de agar con sangre de cordero.

Susceptibilidad antimicrobial probada fue realizada de acuerdo a los lineamientos del comité nacional de standards de laboratorio clínico usando método de difusión de disco. Discos de mupirocina fueron cargados a 5microgramos. La zona del diametro para aislados susceptibles y resistentes a mupirocona fueron 14 y 13 mm respectivamente. En adición todas las cepas de S aureus fueron inoculadas en medio agar mueller hintonconteniendo 6 microgramos de oxacilinapor litro y 4% de NaCl de acuerdo a las recomendaciones del NCCLS. MICs de clorhexidina fueron determinados por la metodología de la prueba-E. El limite de mupirocona fue menor que 4mg/litro para aislados susceptibles y 8-64 para resistencia baja, 128-256 para resistencia media y mayor a 50 para alta resistencia. S.aureus tcc 29223 fue usada como control de calidad para difusión de disco y determinación de MIC.

Analisis de eficacia
El resultado final fue determinado sin conocimiento del tratamiento de que tratamiento ha sido otorgado. Los pacientes fueron eliminados si habían recibido otros tratamientos antistafilococcicos que no sean parte del estudio o si fallaron en recibir 2 o mas aplicaciones del tratamiento.

Los resultados de cultivos bacteriologicos para MRSA han proveido la base para evaluación de la eficacia del tratamiento. Si alguno de los cultivos en el mes que continúa la evaluación del tratamiento de mupirocina o placebo si el tratamiento con mupirocina o placebo fue positivo para MRSA y la cepa era idéntico a la cepa original se contaba como fallido.
Variables de resultados secundarios fue el acarreamiento nasal de MRSA y los ritmos de infección y desarrollo de resistencia a mupirocina o clorhexidina y uso de recursos que fue medida por el tiempo de estadio en el hospital después del sorteo y duración con el contacto del aislamiento, el número de visitas por las enfermeras de control de infección.
Tamaño de la muestra y analisis estadístico. Este estudio fue diseñado para detectar la diferencia de al menos 30% de la erradicación total de MRSA comparado al 30% de erradicación en el grupo placebo con un poder del 80% y el nivel alpha determinado a 0.05. El número mínimo de pacientes evaluados para ser incluidos en cada grupo de estudio fue 48.

Analisis fuerealizado usando la prueba X2 la prueba exacta Fisher para variables categóricas y la prueba t o la prueba wilcoxon de variables continuas. Los valores P de dos lados de menos de 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos. Analisis estadístico fue realizado con EpiInfo 6.0 y SPSS.

RESULTADOS
Población y perfil de estudio. Entre Octubre del 1995 y Septiembre del 1997, un total de 275 pacientes fue detectado Multidrogoresistencia a Staphyloccoco Aureus positiva a HUG. Entre estos pacientes, 110 (40%) tuvieron infecciones MRSA y no fueron evaluadas. 63 pacientes elegibles no fueron incluidos a causa de variación en criterios de exclusión. De los 102 pacientes (51 para muporocina y 51 placebo), 4 fueron excluidos a causa de terapia antistaphylicocica sistémica concomitante. 98 pacientes (48 con muporocina y 50 placebo)ehtraron al analisis con intención de tratarse.

Edades promedio de 74 años±16años; 59% de los pacientes fueron hombres, 63 pacientes (64%) fueron detectados de novo acarreadores de MRSA , y 35 (36%) eran conocidos como acarreadores de esta cepa, 22 previamente habían sido expuestos a Muporocina con una media de intervalo de tiempo de 155 días. La tabla 1 muestra los diferentes sitios de portador del MRSA, 58% de los pacientes (57 de 98) fueron portadores del Staphyloccocus Aureus MRSA documentado en la fosa nasal anterior, 38% fueron colonizados en la ingle, y 62% fueron colonizados en otro sitio. La mayoría de los pacientes (70%) eran colonizadossimultaneamente en diferentes sitios del cuerpo, no hubo diferencias significantes entre grupos de tratamiento con respecto a otras características basales.

Eficacia. La tabla 3 muestra los principales resultados de este estudio. El rango de erradicación completa de MRSA fue del 25% en el Grupo M, y 18% en eL grupo P (con un riesgo relativo de 1.39 y un intervalo de confianza de 95% de .64 a 2.9 y una P de .4. Los 21 pacientes quienes estuvieron libres de MRSA a lo largo del periodo de seguimiento tuvieron una media de cultivos positivos para MRSA con la siguiente distribución: Nariz-4, Ingle-6, Otros sitios cutaneos-11 y Orina-4. Entre en total de 87 pacientes seleccionados para o como portadores del MRSA nasal al final del seguimiento 19 de 43 (44%) eran libres de MRSA en el grupo M comparado con 11 de 44 (23%) en el grupo P (RR:.57; IC95%: .31ª1.04; P: .06). Un subgrupo de 56 pacientes estuvo disponible para documentación microbiológica completa durante al menos 4 semanas de hospitalización. En este subgrupo los portadores nasales fueron erradicados en 6 de 22 pacientes en el grupo M y en el grupo P 5 de 29 pacientes (RR: .63; IC95%: .22 a 1.81; P: .39). Es notable que de los 40 pacientes quienes estuvieron persistentemente colonizados a nivel nasal, 28 (12 en grupo M, y 16 en grupo P) tuvieron colonización inguinal concomitante, 14 (6 en grupo M y 8 en grupo P tuvieron lesiones cutaneas colonizadas con MRSA, y 8 (1 en grupo M y 7 en grupo P) tuvieron colonización deltracto urinario. Las fosas nasales de 4 pacientes en el grupo M y 4 paciente en el grupo P quienes tuvieron cultivo después del termino del tratamiento descolonizaste con cepas genotípicamente idénticas durante el periodo de seguimiento. Ademas el tratamiento fue asociado con la erradicación de portadores cutaneos documentados previamente en 31% de los pacientes en el Grupo M (8 de 26 pacientes colonizados previamente), comparadas a 21% (4 de 19) en el grupo P (RR:.68; IC95%: 0.24 a 1.96; P: .47).

Durante el periodo de seguimiento 10 pacientes desarrollaron infecciones por e MRSA (3 en el grupo M y 7 en grupo P). Todas las infecciones (4 IVU altas, 4 cutaneas, infecciones de heridas y 1 caso de osteomielitis) requirieron de tratamiento sistémico con glicopeptidos por un promedio de 12 días. Aunque esto no fue estadísticamente significativo, observamos una menor incidencia de infecciones en el grupo M que en grupo P: 1.48 vs infecciones por 1000 pacientes/día respectivamente (RR: .52; IC95%: .14 a 2.02; P: .53).

Evaluaciones Adicionales no mostraron diferencias significativas en la utilización de recursos, manejo del paciente y duración de los cuidados de aislamiento entre los 2 grupos de estudio.

Genotipo y Patrones de Resistencia. Un total de 183 de 93 estuvieron disponibles para subtipificación y determinación de resistencia a Mupirocina y Clorexidina. El analisis de DNA del MRSA aislado por CHEF mostro que eran idénticos a los aislamientos en el seguimiento,excepto en 2 casos fallidos. Todos los aislamientos fueron susceptibles a Clorexidina (MIC <2mg/litro).

Ningun paciente mostro nivel alto o intermedio a Mupirocina. El total 46 MRSA con bajo nivel a Mupirocina (MIC 8 a 64mg/l) fueron observados en 27 pacientes. En las cepas con bajo nivel de rsistencia fueron ccumentadas en 23 pacientes (12 en el grupo P y 11 en el grupo M). En 4 pacientes se encontró cepa que adquirió bajo nivel de resistencia durante la terapia con Mupirocina. La exposición previa a Mupirocina no fue factor de riesgo significante para el bajo nivel de resistencia. En contraste, todos los 23 pacientes con cepas con nivel de resistencia bajo al momento de iniciar el estudio tuvieron MRSA al final del seguimiento comparado con 54 de 75 pacientes sin nivel de resistencia bajo. Notamos una asociación entre el bajo nivel de resistencia de Mupirocina en el estudio y la falla del tratamiento (P por la prueba exacta de Fisher). Es notable que esta asociación fuera valida para ambos tratamientos. En 36 pacientes con MRSA en el grupo M 12 tuvieron cepas con nivel bajo de resistencia a Mupirocina al iniciar el estudio, comparada con 12 de 41 pacientes en el grupo P (PR: 1.24; IC95%: .63 a 2.46: P: .53

DISCUSIÓN

Este es el primer estudio aleatorizado controlado por placebo orientado a la erradicación de Mupirocina de los tejidos así como tratamiento en pacientes hospitalizados con MRSA. Nuestros resultados sugieren que la Mupirocina tópica esparcialmente efectiva en combinación incluso con baños corporales de Clorexidina. El uso de Mupirocina tópica no fue asociado con reducción en otros sitios de las características de la infección. Nuestros hallazgos permanecen en contraste con aquellos estudios donde la Mupirocina fue administrada en trabajadores de la salud y en los cuales reportan que los portadores nasales del MRSA recurren después a final del tratamiento con Mupirocina, ademas otros estudios no evaluaron colonización el e tracto urinario o piel, sitios frecuentes. Solo 1 estudio aleatorizado de España comparo la Mupirona con Cotromoxazol mas acido fucidico y mostraron pobre eficacia de la erradicación de la cepa (74%); contra 23% de los pacientes tratados con Mupirocina.

Como nuestra cohorte de pacientes muchos sitios esxtranasales persistieron el MRSA.

El efecto dela Mupirocina considerado el agente mas efectivo para la eliminación del MRSA puede ser subestimada y es necesario reconocer en que grupos la MRSA es endémico. De hecho, muchos estudios acerca de la eliminación del transporte, puede estar sobrevalorado y necesita ser reconsiderado en lugares donde el MRSA es endémico. De hecho muchos estudios del uso de mupirocina para eliminar el transporte del MRSA estuvieron conductuados durante intermedios, mediante el uso de un estudio observacional, donde la mupirocina no fue controlada y donde muchas medidas fueron acarreados en un esfuerzo para controlar rapidamente la epidemia.
Así, es difícil evaluar siel desarrollo negativo de MRSA en esos brotes pueden ser atribuidos a la terapia con mupirocina sola o con otras estrategias para el control de la infección.

En nuestro estudio, la posibilidad que descontamino exitosamente a los sujetos fueron recolonizados de fuentes externas pueden ser excluidas en ambos casos. Aunque el desarrollo de una resistencia de alto nivel fue reportado en nuestra literatura, nosotros observamos ninguna falla en el tratamiento relacionado con el mecanismo de resistencia. Así, la recolonización exógena de alto nivel de resistencia puede no ser explicada en los resultados de nuestro ensayo.

Hasta ahora, se ha estipulado que un bajo nivel de resistencia a la mupirocina (MIC ≤64mg/lt) no tiene una mayor significancia clínica. Este concepto esta basado en el descubrimiento que cepas con bajo nivel de resistencia pueden ser erradicadas con mupirocina, dando una concentración local de 20,000 g/lt, que incrementa la actividad de la droga ante el pH acido, y la rareza de fallos clínicos observados en el tratamiento aislado demostrando al fin el bajo nivel de resistencia. Sorpresivamente observamos en nuestro estudio que el bajo nivel de resistencia en nuestra base de datos fue significativamente asociada a persistencia del transporte de MRSA, independientemente de la asignación del estudio. Asi, inclusive en los pacientes tratados con placebo, la erradicación con MRSA fue archivada únicamente si la resistencia de bajo nivel fue ausente en lainscripción del estudio.

Debido a asociaciones engañosas cuando múltiples comparaciones estadísticas se llevan a cabo y se requiere prudencia ante el manejo de estos datos. La investigación adicional en este campo es claramente necesaria, pero nuestra búsqueda de una relación potencial entre la base y el bajo nivel de resistencia y sobre todo el fracaso del tratamiento posterior, debe de reforzar una mayor vigilancia sobre la resistencia a la mupirocina y sus implicaciones médicas.

Varios aspectos de nuestro estudio merecen un analisis cuidadoso. En primer lugar, a pesar de que se incluyeron todos los pacientes con una fuerte presunción de ser portadores nasales de MRSA, solo dos tercios (58%) de nuestros sujetos de estudio han documentado la portación nasal al inicio del estudio. En otros estudios, los investigadores deben realizar al menos dos pre-tratamientos con hisopos nasales, MRSA con el fin de enfocar el tratamiento de mupirocina en los pacientes que mas pueden beneficiarse de este tratamiento de erradicación. En segundo lugar, hemos incluido una gran variedad de pacientes con MRSA, incluyendo pacientes quirúrgicos y ancianos con múltiples comorbilidades y múltiples sitios de colonización de MRSA.

Suponemos que por la selección de pacientes menos graves portadores de MRSA nasal solamente, puede haber mejorado la tasa de eficacia del tratamiento de erradicación de la mupirocina. A diferencia de otros estudios acerca de mupirocina controlados con placebo, en el que lanaturaleza altamente seleccionado de la población de estudio ha obligado a los médicos a extrapolar los resultados a la gama mas amplia de pacientes colonizados por MRSA que en gran medida se ve en la mayoría de los valores, nuestra 'prueba de la vida real' fue diseñada para que las circunstancias del tratamiento se parecía mucho a las de la practica clínica. En tercer lugar, no se aplicó pomada de mupirocina en las lesiones de la piel colonizados con MRSA debido a problemas de resistencia.

Si la combinación del ungüento de mupirocina nasal y cutanea ha podido conducir con mejores resultados en las necesidades de investigación. Finalmente, nuestros resultados no pueden generalizarse a todas las opciones. La mupirocina todavía puede ser un elemento valioso para detener los brotes de MRSA localizados, como los que ocurren en las unidades de cuidados intensivos. Pero una vez que el MRSA se ha convertido en endémica en un hospital, la mupirocina es probablemente de menor valor, a pesar de la practica común y sus recomendaciones recurrentes para aplicar la mupirocina a todos los pacientes con MRSA.

Según lo declarado por Joyce, mas de 50 diferentes regímenes de tratamiento han sido probados para la erradicación de la colonización nasal por SARM, pero los resultados han sido en general insatisfactorios. De todos los tratamientos tópicos utilizados, la mupirocina ha tenido los resultados mas alentadores y es ampliamente recomendado para la erradicación del estado de portador deMRSA. Con base en los resultados de nuestro estudio sugieren que la mupirocina se deben utilizar con precaución y puede ser dirigida sólo a los pacientes crónicos sin colonización extranasal de MRSA.

REALIZACIÓN FINAL

Para mí la conclusión final de este artículo fue que el uso de la Mupirocina fue demasiado selectiva, es decir, no se “uso” a todos los pacientes, tales como lo de padecimiento crónico, los que padecen de comorbilidades, ancianos y con algún procedimiento quirúrgico recién realizado, por lo cual, el estudio tuvo un éxito mayor al esperado. Cabe destacar que esto se hace notar también por los escritores de este artículo y hacen hincapié que debería de realizarse un estudio de seguimiento a todos los pacientes en general, sin exclusiones, para poder tener un rango confiable intra como extrahospitalarios acerca del éxito del medicamento.

Ademas de ello, nos demuetsra que el uso de varias formas de aplicación pueden, como ungüentos, tabletas o aspiraciones nasales pueden interferir con la resolución total o parcial de la enfermedad debido a su selectividad de la patología.

Per se, nos demuestra que muchos medicamentos carecen de su eficacia una vez que son aplicados varias veces y cuando ya no solo se trata de una patología de un solo paciente, es decir, se volvió endémica en el lugar, por ejemplo, en toda la sala de Unidad de Terapia Intensiva, con lo que se vuleve un problema mayor ante la revisión de los casos para el estudio estadístico.