CLINDAMICINA

Es un derivado del acido trans-L-4-n-propilhigrinico, un aminoácido que esta unido a un derivado de una octosa que contiene azufre.
MECANISMO DE ACCION
Se liga exclusivamente a la subunidad 50S de ribosomas bacterianos y suprime la síntesis proteínica. La resistencia a macrolidos debida a metilación ribosómica por enzimas codificadas por erm también puede ocurrir resistencia a la clindamicina. Dado que esta última no es un inductor de la metilasa, solo hay resistencia cruzada si la enzima se produce de manera constitutiva. La clindamicina no es un sustrato para bombas de flujo de salida de macrolidos y las cepas resistentes a macrolidos mediante este mecanismo son sensibles a la clindamicina. Alteraciones en el metabolismo originan en ocasiones resistencia a clindamicina.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
Las cepas bacterianas son sensibles a la clindamicina. Concentraciones inhibidoras mínimas de < 0.5 mg/ml. La clindamicina es similar a la eritromicina en su actividad in vitro contra cepassusceptibles de neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans. Un 90% o mas de cepas de estreptococos, incluso algunos resistentes a macrolidos aun es sensible a la clindamicina con MIC de menos de 0.5 mg/ml. La clindamicina es más activa que la eritromicina o la claritromicina contra bacterias anaerobias y sobre todo B fragilis. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes. En lo que respecta a microorganismos atípicos y parásitos M. Pneumoniae es resistente.
Absorción, distribución y excreción
Absorción: La clindamicina oral se absorbe casi por completo y en termino de una hora de haber consumido 150mg, se alcanza cifras plasmáticas máximas de 2 a 3 mg/ml. La vida media del antibiótico es de casi 2.9 h si se administra a intervalo de 6h cabe prever una acumulación pequeña del fármaco.
Distribución: Se distribuye ampliamente en muchos líquidos y tejidos corporales incluidos los huesos, pero no se alcanzan concentraciones notables en LCR a pesar de estar inflamadas las meninges. El fármaco cruza fácilmente la barrera placentaria.
Excreción: Solo alrededor de 10% de la clindamicina administrada se excreta intacta por la orina; en heces se hallan cantidades pequeñas. Su actividad antimicrobiana persiste en los excrementos durante cinco días o mas después de interrumpir la aplicación parenteral.
EFECTOS ADVERSOS
La incidencia de diarrea por administración de clindamicina varia de 2 a 20%. Un numero de pacientes muestra colitis seudomembranosa por una toxina de C. difficile caracterizado por dolor abdominal,diarrea,fiebre y moco y sangre en heces. El 10% de los enfermos tratados con clindamicina puede surgir erupciones cutáneas. Otras reacciones poco habituales incluyen eritema multiforme exudativo (Síndrome deStevens-Johnson).
QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA
Es una combinación de una estreptogramina B quinupristina, con una estreptogramina A, dalfopristina. Estos compuestos son derivados semisinteticos de pristinamicinas naturales, producidas por Streptomyces pristinaespiralis. Las quinupristina y la dalfopristina son derivados solubles de la pristinamicina IA y de la pristinamicina IIA, son útiles en la administración por vía intravenosa.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
La quinupristina/dalfopristina es activa contra cocos grampositivos, incluso S. pneumoniae cepas B-hemoliticas y alfa-hemoliticos de estreptococos, E. faecium y estafilococos tanto positivas como negativos para coagulasa. La combinacion es en gran parte inactiva contra gramnegativos, aunque moraxella catarrhalis y especie de neiseria son sensibles. Tambien es activa contra microorganismos que producen neumonia atipica, M. pneumoniae especies de legionella y Chlamydia pneumoniae. La combinacion es bactericida contra estreptococos y cepas de estafilococos, pero bacteriostaticas contra E. faecium.
MECANISMO DE ACCION
La quinupristina y la dalfopristina son inhibidores de la sintesis de proteina que se unen a la subunidad ribosomica 50 S. La dalfopristina interfiere de manera directa con la formacion de cadenas polipeptidicas.Tienen una actividad bactericida.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Solo se administra por la vía intravenosa lenta durante al menos 1 hora. Es incompatible con solución salina y heparina, debe disolverse en dextrosa al 5% en agua. La vida media es de 0.85 horas para la quinupristina y 0.7 horas para la dalfopristina. El metabolismo hepático mediante conjugación es el principal medio de depuración para ambos compuestos, el 80% de una dosis administrada se elimina por excreción biliar. Laeliminación renal de compuesto activo explica la mayor parte de la restante.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
En Estados Unidos esta aprobada para infecciones causadas por cepas de E. faecium e infecciones de la piel y estructuras cutáneas complicadas, causadas por cepas de S. aureus o S. pyogenes sensibles a meticilina. La quinupristina/dalfopristina debe reservarse para tratamiento de infecciones graves causadas por grampositivos resistentes a múltiples fármacos como E. faecium.
EFECTOS ADVERSOS
Los mas frecuentes son fenómenos relacionados con la administración por vía intravenosa lenta, como dolor y flebitis en el sitio de la administración así como artralgias y mialgias. Los fármacos metabolizados por la CYP3A4 que comprenden terfenadina, astemizol, indinavir, nevirapina, midazolam, nifedipina, y otros bloqueadores de los canales de calcio administrados concomitantemente con quinupristina/dalfopristina puede aumentar los efectos del medicamento y da por resultado toxicidad importante.
LINEZOLID
Es antimicrobiano sintético de la clase oxazolidona. Es activo contra grampositivos tiene poca actividad contra casi todas las bacterias aerobias o anaerobias gramnegativas. Es bacteriostático contra enterococos y estafilococos y bactericida contra estreptococos.
MECANISMO DE ACCION
El linezolid inhibe la síntesis de proteína; evita la formación del complejo de ribosoma 70 S que inicia la síntesis de proteína mediante la subunidad 50 S a la subunidad 23 S. La resistencia se debe a la mutación del sitio de unión del ribosoma. Solo se ha informado resistencia para enterococos, aunque se han seleccionado mutantes a partir de cepas de S. aureus mediante paso en linezolid in Vitro.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
Recomendado para tratamiento por infecciones con E.faecium resistente a vancomicina; neumonía intranosocomial causada por cepas de S. aureus sensibles a meticilina, neumonía adquirida en la comunidad causada por cepas de S. pneumoniae sensibles a penicilina, infecciones cutáneas y de la estructura de la piel complicadas, causada por estreptococos y cepas de S. aureus sensibles a metilicina y resistentes a esta ultima e infecciones de la piel no complicadas. El linezolid debe reservarse como un fármaco de ultimo recurso para la terapéutica de infecciones causadas por cepas resistentes a múltiples fármacos.
EFECTOS ADVERSOS
El fármaco parece tolerarse bien con efectos secundarios en general menores como: molestias gastrointestinales, cefalalgias, exantema. Se ha relacionado con trombocitopènia o con una reducción importante del recuento plaquetario los individuos que reciben tratamiento concomitante con un fármaco adrenergico o serotonergico o que consume mas de 100 mg de tiramina al día pueden experimentar aumento del efecto farmacológico. No se han identificado otras interacciones farmacológicas importantes.
ESPECTINOMICINA
Es un antibiótico producido por Streptomyces spectabilis. Se trata de un aminociclitol. Es activa contra diversas especies de bacterias gramnegativas, pero es inferior a otros fármacos a los que son sensibles dichos microorganismos, su único uso terapéutico es contra gonorrea causada por cepas resistentes a fármacos de primera elección.
MECANISMO DE ACCION
La espectinomicina inhibe en forma selectiva la síntesis proteinica en bacterias gramnegativas se liga a la subunidad ribosomica 30 S y actúa en ella. Su acción posee semejanza al de los aminoglucosidos, sin embargo la espectinomicina no es bactericida ni causa “lectura equivocada” del RNA mensajero.
APLICACIONES TERAPEUTICASSe recomienda a la espectinomicina para los pacientes que toleran los antibióticos B-lactamicos y las quinolonas. Es eficaz en el embarazo en mujeres que no toleran los B-lactamicos y en quienes pueden estar contraindicados los quinolonas.
EFECTOS ADVERSOS
La espectinomicina en una sola inyección intramuscular produce pocos efectos adversos importantes. Después de dosis únicas se han observado urticaria, escalofríos, fiebre, mareos, nauseas e insomnio.
POLIMIXINA B Y COLISTINA
Dada su extraordinaria toxicidad por vía parenteral, en la actualidad rara vez se utiliza. En tal caso se administra por vía tópica. Las acciones antimicrobianas de polimixina B y colistina son semejantes y se limitan a bacterias gramnegativas, incluidas Enterobacter, E. coli, klebsiella, salmonella, pasteurella, Bordetella, y Shiguella.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
La polimixina B y la colistina no se absorbe no por vía oral. Su absorcion en mucosa y en las superficies de grandes quemaduras es pequeña
APLICACIONES TERAPEUTICAS
El sulfato de polimixina B se distribuye en presentaciones oftálmicas, otica y local combinado con otros compuestos. No se recomienda uso parenteral. Las infecciones de piel, mucosas, ojos, y oído por microorganismos sensibles a polimixina B mejoran con la aplicación local del antibiótico en solución o pomada.
EFECTOS ADVERSOS
La polimixina B aplicada a la piel o a las mucosas intactas o escoriadas no produce reacciones sistémicas porque en esos sitios prácticamente no se absorbe. Es poco común la hipersensibilizacion con la aplicación por vía tópica.
VANCOMICINA
Es un antibiótico producido por Streptococos orientalis, actinomiceto aislado en muestras de tierra obtenidas en Indonesia e India. Es activa fundamentalmente contra bacteriasgrampositivas.
MECANISMO DE ACCION
Inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles al unirse con las terminaciones D-alanil-D-alanina de alta afinidad de las unidades precursoras parietales. El fármaco posee efecto bactericida en microorganismos en fase de división.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Después de ingerida, la vancomicina se absorbe en poca cantidad y por las heces se excreta en cantidades importantes. En la terapéutica parenteral, el fármaco debe administrarse por vía intravenosa y NUNCA por vía intramuscular. El fármaco se acumula cuando empeora la función renal.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
El clorhidrato de vancomicina se distribuye comercialmente para uso intravenoso en la forma de polvo estéril para solución. La vancomicina debe utilizarse solo para combatir infecciones graves; particularmente en las causadas por estafilococos resistentes a meticilinas y en infecciones estafilococicas graves en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas.
EFECTOS ADVERSOS
Entre las reacciones de hipersensibilidad producidas por la vancomicina están las maculas cutáneas y la anafilaxia. Son infrecuentes flebitis y el dolor en el sitio de inyección intravenosa. Se observan a veces escalofríos, erupciones y fiebre. La hiperemia y el rubor extraordinarios que surgen a veces reciben el nombre de síndrome de “cuello rojo” u “hombre rojo”. La disfunción auditiva, que es frecuente aunque no permanente, podría aparecer después del uso del fármaco.
TEICOPLANINA
Es un antibiótico glucopeptido producido por Actinoplanes teichomyetius. Es una mezcla de seis compuestos muy similares, uno de ellos posee un hidrogeno terminal en el oxigeno, cinco compuestos poseen un sustitutivo R en cada acido decanoico.
MECANISMO DE ACCION
Lateicoplanina, a semejanza de la vancomicina, inhibe la síntesis de la pared celular y es activa únicamente contra bacterias grampositivas. Tiene una acción bactericida fiable contra cepas sensibles, excepto en los enterococos. Es activa contra estafilococos sensibles y resistentes a la meticilina.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Las diferencias primarias entre la vacomicina y la teicoplanina estriban en que estas ultimas se administran innocuamente por inhibición intraormuscular; se liga a las proteínas plasmáticas (90-95%) y su vida media en plasma es larga (hasta 100 h en individuos con nmofuncion renal). La dosis de teicoplanina en adultos es de 6 a 30 mg/Kg./día. Es posible usar una sola dosis al día para tratar casi todas las infecciones. Al igual que la vancomicina, hay que ajustar la dosis de teicoplanina en personas con insuficiencia renal.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
Osteomielitis y endocarditis causadas por estafilococos, estreptococos resistentes o sensibles a la meticilina. La teicoplanina no es tan eficaz como las penicilinas antifilococicas para tratar bacteriemia y endocarditis causadas por S. aureus sensibles a meticilina. La eficacia de teicoplanina contra S. aureus puede mejorar si se agrega un aminoglucosido para un efecto sinérgico.

EFECTOS ADVERSOS
Erupción cutánea.
Reacciones de hipersensibilidad.
Fiebre medicamentosa y neutropenia.
En raras ocasiones toxicidad.
BACITRACINA
Es un antibiótico producido por la cepa Traci-I de Bacillus subtilis, aislada en 1943 de tejido dañado y polvo callejero desbridado de una fractura compuesta en una niña llamada Tracy, del cual derivo el nombre. Son grupo de antibióticos polipeptidicos; el componente principal es la bacitracina A.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
Diversos cocos y bacilosgrampositivos, Neisseria, H. Influenzae y Treponema pallidium son sensibles a 0.1 U/ml o menos de bacitracina. Actinomyces y Fusobacterium son inhibidas por cifras de 0.5 a 5 U/ml. Son resistentes a la bacitracina enterobacteriaceae, especie de Candida y Nocardia.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Anteriormente se aplicaba por vía parenteral; aunque todavía se dispone de productos inyectables, su uso actual se restringe a la aplicación tópica.
APLICACIÓN TERAPEUTICA
Se distribuye en pomadas oftálmicas y dermatológicas. Se puede conseguir en polvo para preparar soluciones locales. La bacitracina local sola o combinada con otros antimicrobianos no tiene utilidad probada en el TX furunculosis como piodermia, ántrax, impétigo y abscesos superficiales y profundos. En el caso de infecciones abiertas, como eccema y ulceras dermicas infectada, la aplicación puede erradicar virus sensibles.
EFECTOS ADVERSOS
El empleo parenteral ocasiona nefrotoxicidad grave. La aplicación local genera a veces reacciones de hipersensibilidad.
ANTIMICOTICOS

La introducción del ketoconazol en la práctica médica, en los comienzos del decenio de 1970, abrió las puertas de una nueva era de terapéutica antimicótica.

La única terapéutica sistémica era la anfotericina B, sustancia tóxica que se administraba por vía intravenosa. Más tarde, nuevos antimicóticos azólicos han sustituido en gran medida al ketoconazol.
FÁRMACOS ANTIMICOTICOS DE ACCIÓN SISTEMICA
Anfotericina B
Propiedades químicas. La anfotericina B es miembro de una familia de casi 200 antibióticos macrólidos poliénicos.
Presentaciones y fórmulas de fármacos. La anfotericina B es insoluble en agua, pero se le ha preparado para venoclisis al unirla en complejos con el desoxicolato, una sal biliar. El complejo sedistribuye en la forma de un polvo liofilizado (FUNGIZONE) que contiene 50 mg de anfotericina B, 41 mg de desoxicolato y, como amortiguador, una cantidad pequeña de fosfato sódico. El complejo de anfotericina B-desoxicolato (DOC) forma un coloide con agua. La naturaleza anfipática de la anfotericina B ha permitido elaborar fórmulas lipídicas para goteo intravenoso. Tres fórmulas de ese tipo están en fase de investigación.
-La dispersión coloide de anfotericina B (ABCD, AMPHOCIL).
-Vesícula unilaminar pequeña (SUV) de anfotericina B (AMBISOME).
-Complejo de lípido-anfotericina B (ABLC).
Actividad antimicótica. La anfotericina B ha tenido utilidad clínica contra especies de Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Candida glabrata, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, especies de Aspergillus, Penicillium marneffei y los agentes de mucormicosis.
Absorción, distribución y eliminación. Es insignificante la absorción de anfotericina B en vías gastrointestinales.
En promedio, 2 a 5% de cada dosis aparece en la orina si el individuo recibe diariamente el fármaco.
Por su unión extensa en los tejidos, se advierte una fase terminal de eliminación con una vida media aproximada de 15 días.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis terapéutica usual de anfotericina B es de 0.5 a 0.6 mg/kg de peso que se administra en solución glucosada al 5%, en un lapso de cuatro horas. La esofagitis por Candida en adultos mejora con 0.15 a 0.2 mg/kg/día. En sujetos con meningitis por Coccidioides, se necesita el goteo intrarraquídeo de anfotericina B. El tratamiento más conveniente de mucormicosis, aspergilosis invasora, esporotricosis intracutánea, criptococosis, fusariosis, alternariosis, tricosporonosis y peniciliosismarneffei es la administración intravenosa de la anfotericina B. Es eficaz también en pacientes escogidos con neutropenia intensa y fiebre que no involuciona con antibacterianos de amplio espectro.
Efectos adversos. La principal reacción aguda a la anfotericina B intravenosa comprende fiebre y escalofríos. A veces se observan biperpnea y estridor respiratorio o hipotensión leve, pero rara vez ocurren broncospasmo o anafilaxia reales. En 80% de individuos que reciben anfotericina B por micosis profunda, se advierte hiperazoemia. La anemia hipocrómica, normocítica es común.
Flucitosina
Propiedades químicas. La flucitosina es una pirimidina fluorada que guarda relación con el fluorouracüo y la floxuridina.
Actividad antimicótica. La flucitosina posee actividad útil en seres humanos contra Cryptococcus neoformans, especies de Candida, Candida glabrata y los agentes causales de la cromomicosis.
Mecanismos de acción

Absorción, distribución y eliminación.

La flucitosina se absorbe en forma completa y rápida en vías gastrointestinales; se distribuye muy ampliamente en el cuerpo, y su volumen de distribución es similar al del agua corporal total. El fármaco apenas si se liga a las proteínas plasmáticas. En promedio, 80% de una dosis particular se excreta sin modificaciones por la orina. La vida media del fármaco es de tres a seis horas en sujetos normales, pero en insuficiencia renal puede prolongarse a 200 h. La flucitosina se elimina por hemodiálisis. También es excretada por diálisis peritoneal.
Aplicaciones terapéuticas.
La flucitosina (ANCOBON) se ingiere a dosis de 100 a 150 mg/kg/día en cuatro fracciones, que se proporcionan a intervalos de seis horas. Es importante ajustar la dosis en caso de disminución de la función renal. La flucitosina seusa más bien en combinación con anfotericina B. La flucitosina puede ser útil en el tratamiento de infecciones de vías urinarias por Candida.
Efectos adversos. La flucitosina puede deprimir la función de la médula ósea y hacer que surja leucopenia y trombocitopenia. También se observan otros efectos adversos como erupciones, náusea, vómito, diarrea y enterocolitis intensa. La toxicidad es más habitual en individuos con SIDA o hiperazoemia.

Imidazoles y triazoles

Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales que son los imidazoles y los triazoles. Ambos comparten el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteróles en el ser humano, que los imidazoles. De los fármacos distribuidos en Estados Unidos, los siguientes son imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol; son triazoles: terconazol, itraconazol y fluconazol.

Actividad antimicótica. A pesar de que los fármacos individuales poseen su propio espectro, los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra Candida albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y hongos de la tina (dermatofitos) en seres humanos. La sensibilidad es intermedia en casos de especies de Aspergillus.

Mecanismo de acción. El principal efecto de los imidazoles y los triazoles, es la inhibición de la esterol 14- a-desmetilasa en los Hongos, que es un sistema de enzimas que depende de citocromo P450 de microsomas.
Ketoconazol

El ketoconazol oral posee capacidad terapéutica amplia en el tratamiento de diversas micosis superficiales ysistémicas.
Absorción, distribución y eliminación. La absorción del ketoconazol oral varía de una persona a otra. Se necesita un medio ácido para que se disuelva el fármaco.
La vida media del producto aumenta con la dosis y puede llegar a siete a ocho horas si ésta es de 800 mg. El ketoconazol se metaboliza en forma extensa y los productos inactivos aparecen en las heces.
El ketoconazol llega eficazmente a los queratinocitos; su concentración en líquido vaginal es similar al del plasma.
Aplicaciones terapéuticas. El ketoconazol (NIZORAL) es eficaz en blastomícosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, seudoalesteríasis, paracoccidioidomicosis, tinas, tina versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Candida y candidiasis de boca y esófago.

Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes del ketoconazol que dependen de la dosis son náusea, anorexia y vómito.

A veces surgen algunas anormalidades endocrinas. A grandes dosis, se ha señalado azoospermia pero la esterilidad no ha sido permanente.
Es infrecuente la hepatitis sintomática o farmacoinducida. No se recomienda administrarlo a embarazadas, y por ser secretado en la leche materna tampoco es prudente usarlo en mujeres que amamantan.
Itraconazol
Es un producto oral y al parecer posee menos efectos adversos que el ketoconazol, y su espectro de actividad es más amplio.
Absorción, distribución y eliminación. Los valores sanguíneos de itraconazol varían notablemente entre uno y otro pacientes. La vida media en estado estable es de unas 30 h.
Interacciones farmacológicas. Las concentraciones de itraconazol disminuyen si se utilizan de modo concomitante fármacos como rifampicina, fenilhidantoína y carbamazepina y también medicamentos que disminuyen la acidez estomacal.Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se prefiere el itraconazol (SPORANOX) al ketoconazol para tratar hístoplasmosis no meníngea.
El itraconazol también se ha utilizado como tratamiento inicial de la histoplasmosís en SIDA y en otros individuos inmunodeficientes. Es eficaz en la esporotricosis cutánea en sujetos que no toleran los yoduros. Puede utilizarse para tratar candidiasis bucofaríngea, esofágica o vaginal y también onicomicosis, tina resistente a griseofulvina y tina versicolor extensa. El fármaco se distribuye en cápsulas de 100 mg.
Efectos adversos. El itraconazol es tolerado adecuadamente a razón de 200 mg/día. Náuseas y vómito, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, incremento de la aminotransferasa plasmática, erupciones.
Fluconazol
El fluconazol es un bistriazol fluorado.
Absorción, distribución y eliminación. El fluconazol oral se absorbe casi por completo en vías gastrointestinales y las concentraciones en plasma son esencialmente las mismas después de administrarlo por vía oral o intravenosa. La excreción renal abarca más de 90% de la eliminación, y la vida media es de 25 a 30 h.
Interacciones farmacológicas. El fluconazol aumenta significativamente los valores plasmáticos de fenilhidantoína, zidovudina, rifabutina, ciclosporina, sulfonüureas y warfarina.
Aplicaciones terapéuticas. Candidiasis: candidiasis bucofaríngea, candidiasis esofágica, candidiasis vaginal. Criptococosis
E! fluconazol (DIFLUCAN) se expende en Estados Unidos en tabletas orales. Se han distribuido en fecha reciente dos suspensiones orales con las que se obtienen 10 y 40 mg/ml.
Efectos adversos. A dosis mayores de 200 mg/día, surgen a veces náusea y vómito. La alopecia surge ocasionalmente.
Griseofulvina
Actividad antimicótica. La griseofulvina es fungistáticain vitro contra varias especies de los dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton.
Mecanismo de acción. Inhibe la mitosis del hongo.
Absorción, distribución y eliminación. Después de ingerir una dosis de 0.5 g de griseofulvina, se alcanzan concentraciones máximas de ella en plasma, de 1 sig/ml aproximadamente, en cuestión de cuatro horas.
La griseofulvina tiene una vida media plasmática de un día, en promedio, y es posible detectar en orina, en un lapso de cinco días.
El fármaco se deposita en las células precursoras de queratina.
Aplicaciones terapéuticas. Las micosis de piel, cabello y uñas causadas por Microsporum, Trichophyíon y Epidermophyion se reducen con la griseofulvina. Las infecciones que son tratadas fácilmente con dicho medicamento incluyen las del cabello (tina del cabello), la 'tina' de la piel lisa; la tina crural y la corporal, la tina de las manos y de la barba. La griseofulvina también es muy eficaz en la epidermofitosis de piel y uñas cuya forma vesicular más bien depende de T. mentagrophytes y del tipo hiperqueratósico de T. rubrum. La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 10 a 15 mg/kg de peso en niños y de 500 mg a 1 g en adultos.
Efectos adversos. Es muy pequeña la cifra de reacciones graves con el uso de griseofulvina. Uno de los efectos leves es la cefalea. Otras manifestaciones del sistema nervioso incluyen neuritis periférica, letargía, confusión psíquica, disminución del rendimiento en tareas habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular transitorio e intensificación de los efectos del alcohol. Entre los efectos adversos en vías digestivas están náusea, vómito, diarrea, pirosis, flatulencia, xerostomía y estomatitis de los ángulos de la boca. También se han observado casos dehepatotoxicidad. Entre las reacciones en piel se hallan urticaria (criourticaria y termourticaria), fotosensibilidad, liquen plano, eritema, erupciones similares al eritema multiforme y erupciones vesicular y morbiliforme.
FÁRMACOS ANTIMICOTICOS LOCALES
El tratamiento local es útil en muchas micosis superficiales, es decir, las que se hallan limitadas al estrato córneo, y la mucosa plana estratificada (escamosa); las enfermedades en cuestión incluyen dermatofitosis (tinas); candidiasis, tina versicolor, piedra, tina negra y queratitis micótica.
La aplicación local de los antimicóticos casi nunca brinda buenos resultados en las micosis de las uñas (onicomicosis) y del cabello (tifia capitis), y no genera utilidad alguna para combatir las micosis subcutáneas, como la esporotricosis y la cromotricosis.
Se cuenta con innumerables medicamentos de aplicación local para tratar las micosis superficiales; muchos de los antiguos preparados como violeta de genciana, carbolfucsina, acrisorcina, triacetina, azufre, yodo y aminacrina rara vez están indicados.
Entre los compuestos de aplicación local, el preparado preferido para aplicación cutánea es la crema o la solución. Las pomadas son de difícil manejo y demasiado ocluyentes para lesiones intertriginosas maceradas o con grietas. El empleo de polvos o talcos aplicados mediante recipientes con tapa con criba o aerosoles se limita más bien a los pies y lesiones húmedas de la ingle y otras áreas intertriginosas.
Imidazoles y triazoles de aplicación local.

Los fármacos de esta clase, que son muy similares, son antimicóticos sintéticos que se utilizan de manera local y por vía sistémica. Entre las indicaciones para su empleo local están dermatofitosis, tifia versicolor y candidiasis mucocutánea.

Aplicacióncutánea. Los preparados para uso cutáneo, son eficaces en sujetos con tifias del cuerpo, de los pies y la ingle, la versicolor y la candidiasis cutánea.
Aplicación vaginal. Los preparados más convenientes para tratar la candidiasis vaginal son cremas, óvulos y tabletas vaginales. Se les usa una vez al día, de preferencia a la hora de acostarse para facilitar la retención.
También se cuenta con preparados de dosis bajas y dosis altas de tres presentaciones vaginales: tabletas de clotrimazol, óvulos de miconazol y crema de terconazol. El efecto colateral más frecuente es la sensación ardorosa o pruriginosa en la vagina.
Uso oral. El empleo de un trocisco de clotrimazol se considera con justicia tratamiento local. La única indicación para usar este trocisco de 10 mg es la candidiasis bucofaríngea.
Clotrimazol.
La pequeña cantidad que se absorbe es metabolizada en hígado y excretada por bilis.
En una pequeña fracción de los pacientes que reciben clotrimazol en la piel, puede surgir sensación punzante, eritema, edema, vesículas, descamación, prurito y urticaria. SÍ se aplica el producto en la vagina algunas mujeres que lo reciben manifestarán ardor leve, cólicos en la mitad inferior del vientre, incremento moderado de la frecuencia de micción o una erupción cutánea. Por vía oral, el clotrimazol origina irritación gastrointestinal.
Aplicaciones terapéuticas. El clotrimazol se distribuye en forma de crema, loción y solución al 1% (LOTRIMIN, MYCELEX); crema o tabletas vaginales al 1% (GYNE-LOTRIMIN; MYCELEX-G) y trociscos de 10 mg (MYCELEX). En piel, se hacen las aplicaciones dos veces al día.
Econazol
El econazol penetra fácilmente al estrato córneo y aparece a concentraciones eficaces hasta la capa media de la dermis. El nitrato de econazol(SPECTAZOLE) se distribuye en la forma de crema hidromiscíble (1%) y se aplica dos veces al día.
Miconazol.
El miconazol penetra fácilmente en el estrato córneo de la piel y persiste en ese sitio durante más de cuatro días después de aplicado.
Entre los efectos adversos de la aplicación local en vagina están ardor, prurito o irritación y pocas veces cólicos, cefalalgia, ronchas o erupciones cutáneas. Después de aplicación en piel, rara vez surgen irritación, ardor y maceración.
Aplicaciones terapéuticas. El nitrato de miconazol se distribuye en forma de crema, aerosol, talco o loción dermatológicos (MICATIN, MONOSTAT-DERM). Para evitar la maceración, se administra únicamente la loción en las áreas intertriginosas.
Terconazol y butoconazol.
El terconazol (TERAZOL).El mecanismo de acción es semejante al de los imidazoles. La mujer se coloca, a la hora de acostarse, durante 10 días, un óvulo vaginal de 80 mg, en tanto que puede utilizar crema vaginal al 0.4%, durante siete días.
El nitrato de butoconazol (FEMSTAT) se distribuye en la forma de crema vaginal al 2%, para uso en no embarazadas, a la hora de acostarse, durante tres días.
Ciclopirox olamina
La ciclopirox olamina (LOPROX) posee actividad antimicótica de amplio espectro.
Es un producto fungicida contra Candida albicans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes y T. rubrum. También inhibe la proliferación de Malassezia fúrfur. La vida media es de 1.7 h razón; por ello no hay acumulación sistémica.
Haloprogin
El fármaco tiene acción fungicida contra especies de Epidermophyion, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyton y Candida.
Durante el tratamiento con el fármaco, a veces se observan irritación, prurito, sensación ardorosa, vesiculación, mayor maceración y'sensibilización' (o exacerbación de la lesión), especialmente si el sujeto utiliza zapatos totalmente cerrados. El haloprogin (HALOTEX) en crema o solución se aplica dos veces al día durante dos a cuatro semanas.
Tolnaftato
Es eficaz para el tratamiento de casi todas las micosis cutáneas causadas por Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T tonsurans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Microsporum audouinii, Microsporum gypseum y Malassezia fúrfur, pero es ineficaz contra Candida.
El tolnaftato (AFTATE, TINACTIN, otros) se distribuye en concentraciones al 1% en crema, gel, talco, polvo para aerosol y solución local, o en líquido para aerosol de aplicación local. Los preparados se aplican dos veces al día regionalmente.
Naftifma
Se distribuye el clorhidrato de naftifina (NAFTIN) en forma de crema al 1%, que es eficaz para el tratamiento local de la tina crural y la corporal; se recomienda aplicarlo dos veces al día.
Terbinafina
El mecanismo de acción de este medicamento es semejante al de la naftifína. La crema de terbinafína se aplica dos veces al día y es eficaz en las tinas corporal, crural y de los pies.
Antibióticos poliénicos antimicóticos

Nistatina.

Es una macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. A pesar de que es estructuralmente semejante a la anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción, es más tóxica y no se le utiliza por vía sistémica. No se absorbe en vías gastrointestinales, piel o vagina.
La nistatina (MYCOSTATIN, NILSTAT, otros) es útil únicamente en la candidiasis y se expende en preparados para aplicación cutánea, vaginal o para ingestión, con tal fin.
Los preparados de aplicación local incluyen pomadas, cremas y polvos, todos los cuales contienen 100 000 U/g. Son muy infrecuentes lasreacciones alérgicas a la nistatina. Las tabletas vaginales, que contienen 100 000 U del medicamento, se colocan una vez al día durante dos semanas.
Anfotericina B. La anfotericina B local (FUNGIZONE) también se ha administrado en la candidiasis cutánea y mucocutánea. Se distribuye en el comercio como loción, crema y pomada; dichos preparados contienen 3% de anfotericina B y se aplican en la lesión, dos a cuatro veces al día.
Antimicóticos diversos

Ácido undecilénico

Es un líquido amarillo con olor rancio característico. Su acción es fundamentalmente fungistática aunque puede observarse actividad fungicida por exposición duradera a elevadas concentraciones del medicamento. El ácido undecilénico (DESENEX) se distribuye en presentaciones que incluyen espuma, pomada, crema, polvo o talco, jabón y líquido.
Los preparados de ácido undecilénico se utilizan para tratar diversas dermatomicosis y, en particular, la tina de los pies. También han sido aprobados para administrar en el tratamiento del eritema del pañal, la tina crural y otros cuadros dermatológicos menores.
Ácidos benzoico y salicílico. Se conoce como pomada de Whitfield la que contiene los dos ácidos mencionados y que combina la acción fungistática del ácido benzoico con la queratolítica del ácido salicílico.
Yoduro de potasio. Para tratar la esporotricosís cutánea es útil una solución saturada de yoduro de potasio que contenga 1 g/ mi. El producto tiene sabor amargo y causa náusea, eructos amargos y sialorrea.
Es frecuente que haya hipertrofia gradual de glándulas salivales y lagrimales, y en adultos puede surgir una erupción acneiforme en algunas zonas del tórax. Estos efectos adversos desaparecen después de interrumpir el tratamiento y no constituyen una causa para descontinuarlo.
FármacosAntivirales

El número de fármacos antivirales ha aumentado extraordinariamente en los últimos 10 años más bien como una reacción a la pandemia de la infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y sus secuelas.

Muchos de los compuestos terapéuticos asequibles tienen como mecanismo de acción interrumpir alguna de las fases de la infección y replicaciones virales.
Fármacos contra virus Herpéticos: la infección por el virus del herpes simple tipo I, ocasiona enfermedades en boca, cara, piel, esófago o cerebro. El virus de Herpes simple tipo II suele causar infecciones en genitales, recto, piel, manos o meninges.
El primer medicamento contra el virus herpetico de administraron sistémica y utilidad probada fue la vidarabina, cuyo uso se aprobó en 1977 en Estados Unidos. Sin embargo su toxicidad circunscribió su empleo a infecciones por los virus de herpes simple (HSV) y de varicela zoster (VZV) que podrían ser leales. El descubrimiento y obtención de aciclovir; sentó las bases para el primer tratamiento eficaz contra infecciones menos graves de HSV y VZV en enfermos ambulatorios.

El aciclovir es el prototipo de un grupo de compuestos antivirales que son fosforilados dentro de la célula por una cinasa viral para volverse inhibidores de la síntesis de DNA del virus. Otros medicamentos que utilizan este mecanismo incluyen: penciclovir, ganciclovir y sorivudina.
Aciclovir y Valaciclovir

Propiedades químicas y actividad antiviral: el Aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi) metil]-9H-guanina) es un análogo del nucleósido acíclico guanina, que no posee el radical 3- hidroxi de la cadena lateral.

El Aciclovir se expende en capsula, en pomada o en polvo para reconstituir y usar por vía intravenosa. El Valaciclovir es el profármaco delAciclovir. El espectro antiviral clínicamente útil de Aciclovir se limita a los virus herpeticos.
Mecanismo de acción y resistencia: El Aciclovir bloque la síntesis de DNA viral. Su selectividad de acción depende de su interacción con dos proteínas virales diferentes. La captación celular y fosforilación inicial son facilitados por timidicinasa del virus del herpes simple (HSV). La afinidad del Aciclovir por la timidicinasa es unas 200 veces mayor que la que muestra por la misma enzima de las células de los mamíferos. Las enzimas celulares trasforman el monofosfato en Aciclovir trifosfato que aparece a concentraciones 40 a 100 veces mayores en las células infectadas por HSV, que por las o infectadas y establece competencia por la desoxiguanosintrifosfato endógeno (dGTP).
El aciclovirtrifosfato bloquea en forma competitiva a las DNA polimerasa virales y en mucho menor extensión a las DNA polimerasa celulares. El trifosfato mencionado también es incorporado en el DNA viral, sitio en el que actúa como un “terminador de cadena” porque carece del grupo 3`-hidroxil. Por un mecanismo llamado “inactivación suicida” la plantilla de DNA terminado que con tiene el Aciclovir se liga a la enzima DNA polimerasa, y en forma irreversible, la inactiva.
La resistencia del virus del herpes simple al Aciclovir se ha vinculado con alguno de los tres mecanismos siguientes: 1.Producción nula o parcial de la timidicinasa viral.
2. Alteración de la especificad del sustrato de la timidicinasa.
3. Alteración de la DNA polimerasa viral.
El mecanismo de resistencia mas frecuente en sepas HSV clínicas es la deficiente actividad de timidicinasa. Con menorfrecuencia se altera la actividad de la enzima ya mencionada; son infrecuentes los mutantes de la DNA polimerasa.
El Aciclovir es transformado en el derivado monofosfato por acción de la timidincinasa del virus herpetico. Ocurrido lo anterior, el monofosfato de Aciclovir es fosforilado hasta llegar a difosfato y trifosfato del mismo fármaco por medio de enzimas celulares .Las células sanas convierten poco o nulo fármaco en derivados fosforilados. Por tal razón el Aciclovir es activado de manera selectiva en células infectadas por virus herpetico que codifican timidincinasa apropiadas. La incorporación del aciclovirmonofosfato partiendo del trifosfato del mismo fármaco, en el filamento del cebador durante la replicación de DNA viral hace que se termine la elongación del filamento o cadena, y se forme un complejo inactivo con DNA polimerasa viral.
Absorción, distribución y eliminación: La biodisponibilidad del aciclovir oral varía de 10 a 30% y disminuye conforme se aumenta la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 0.4 a 0.8µg/ml en promedio después de consumir dosis de 200 mg, y de 1.6µg/ml después de la ingestión de dosis de 800 mg. Después de aplicación intravenosa, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas son de 9.8µg/ml y 0.7µg/ml, en promedio, después de aplicar 5 mg/Kg. de peso durante 8 horas, y 20.7µg/ml y 2.3µg/ml luego de administrar 10 mg/Kg. de peso durante ocho horas respectivamente.
El valaciclovir es transformado a aciclovir de manera rápida y casi completa después de su ingestión en adultos sanos. La conversión mencionada es el resultado del metabolismo de “primer paso” intestinal y hepático, que incluye la hidrólisis enzimática.
El aciclovir se distribuye ampliamente en lo líquidos corporales que incluye el devesículas, humor acuoso y líquido cefalorraquídeo. En comparación con sus cantidades en plasma, las concentraciones en saliva son pequeñas y las que se encuentran en las secreciones vaginales varían ampliamente. El aciclovir se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de la madre.
La vida media en plasma del aciclovir es de 2.5 horas, con limites de 1.6 a 6 horas en adultos con función renal normal. La vida media del aciclovir es de unas 4 horas en neonatos y aumenta a 20 horas en individuos anuricos.
El mecanismo principal de eliminación es la excreción del aciclovir no metabolizado, por filtración glomerular y secreción tubular. Menos del 15 % se excreta en forma de 9-carboximetoximetilguanina o metabolitos menores.
Metabolismos y propiedades farmacocinéticas de nucleósido escogidos contra virus herpeticos y de foscarnet

Efectos Adversos:

El aciclovir es tolerado satisfactoriamente. El fármaco local en una base de polietilenglicol puede irritar la mucosa u ocasionar ardor transitorio si se aplica a las lesiones en genitales. La ingestión de aciclovir se ha acompañado en contadas ocasiones de nauseas, diarrea, erupciones, o cefalea y a veces todavía mas infrecuentes de insuficiencia renal o neurotoxicidad. El valaciclovir a veces origina nauseas, diarrea, y cefalea. El margen de tolerancia del valaciclovir al parecer es semejante del aciclovir oral. Dosis altas de valaciclovir se han relacionado con nefrotoxicidad y, como dato infrecuentes con síndromes trombocitopenicos intensos, y a veces letales en sujetos inmunodeficientes. Las toxicidades principales que limitan las dosis del aciclovir intravenosos son insuficiencia renal, y en escasas ocasiones efectosadversos del sistema nervioso central. La neurotoxicidad puede manifestarse por alteración de la conciencia, temblor, mioclonia, delirio, convulsiones, signos extrapiramidales, o todo el conjunto de manifestaciones. En casos graves, puede ser útil la hemodiálisis. También se ha descrito flebitis después de extravasion de liquido, erupciones, diaforesis, nauseas, hipotensión, nefritis intersticial.
Al combinar zidovudina y aciclovir, a veces se advierte somnolencia y letárgica profunda. La administración concomitante de ciclosporina y talvez de otros medicamentos nefrotoxicos, agravan el peligro de nefrotoxicidad. El probenecid disminuye la depuración por riñones, y prolonga la vida media plasmática. El aciclovir puede disminuir la depuración de otros fármacos por riñones que se eliminan por secreción activa como el metotrexato.
Aplicaciones Terapéuticas:
En sujetos inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir son mayores en las primeras infecciones por HSV que en las repetitivas, que de manera característica son mas leves. El fármaco es útil sobre todo en individuos inmunodeficientes porque ellos presentan infecciones mas frecuentes e intensas de herpes simple y de varicela- zoster. Este ultimo virus es mas sensible que el primero al aciclovir, habrá que utilizar dosis mayores para tratar casos de varicela -zoster.
Infecciones por virus de herpes simple:
En las primeras infecciones genitales por HSV, la ingestión de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, durante diez días, se acompaña de disminución importante en la excreción del virus en los síntomas y en el tiempo que media hasta la curación. El aciclovir intravenoso posee efectos similares en individuos hospitalizados con infecciones primarias graves de HSV genital. El herpes que resurgea menudo puede ser suprimido eficazmente por la ingestión de aciclovir por largo tiempo. La excreción del virus en el sujeto asintomático puede surgir durante la supresión como también la transmisión del herpes simple a los compañeros sexuales. La supresión a largo plazo puede ser útil en sujetos con recidivas incapacitantes de panadizos herpeticos o eritema multiforme por virus del herpes simple.
El aciclovir ha sido eficaz en la gingivoestomatitis herpetica primaria, pero es poco el beneficio que se logra en el herpes bucolabial recurrente.
En sujetos inmunodeficientes con infecciones mucocutáneas con HSV, la administración intravenosa de 250 md/m2 cada ocho horas durante siete días acorta el tiempo hasta la recuperación, la duración del dolor y el periodo de excreción del virus.
En personas con infecciones por HSV labiales o faciales muy localizadas, el aciclovir local puede brindar algún beneficio. El fármaco por vía intravenosa es útil en HSV de diseminación visceral en individuos inmunodeficientes y en quemaduras infectadas por el virus del herpes simple.
La profilaxia sistémica con aciclovir es muy eficaz para evitar las infecciones mucocutáneas por HSV en individuos seropositivo sometidos a inmuno supresión.
En encefalitis por HSV, 10 mg de aciclovir cada ocho horas durante un mínimo de diez días minora la mortalidad.
Famciclovir y Penciclovir
Propiedades químicas y actividad antiviral: el Famciclovir es el profármaco y acetil éster del Penciclovir y no posee actividad intrínseca contra virus. El Penciclovir es (9-[4 hidroxi-3-hidroximetilbut-|-i|] guanina). Es un análogo de la nucleósido acíclico guanina y su estructura es:
El Penciclovir es semejante al ganciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. La cadenalateral difiere estructuralmente porque se ha sustituido el oxigeno por un carbono, y existe un grupo hidroximetil adicional. Las condiciones inhibidoras del ganciclovir dependen del tipo celular, pero lo regular son dos tantos de las correspondiente al aciclovir contra HSV y VZV; inhibe también el virus de la hepatitis B.
Mecanismos de acción y resistencia: El penciclovir bloquea la síntesis de DNA viral. En células infectadas por HSV y VZV dicho fármaco es fosforilado inicialmente por la timidincinasa del virus. El penciclovirtrifosfato sirve como inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral. El penciclovirtrifosfato es 100 veces menos potente que el aciclovirtrifosfato la inhibir la DNA polimerasa viral, pero se encuentra en concentraciones mucho mayores y por lapsos mucho mas largos en la célula infectada que el aciclovir. La vida duradera del penciclovirtrifosfato intracelular, que varia de 7 a 20 horas, se acompaña de prolongación de los efectos antivirales. Posee un grupo 3`hidroxil, y por esta razón, el penciclovir no necesariamente “termina la cadena”, pero bloquea la formación del cordón del DNA.
Absorción, distribución y eliminación: El penciclovir oral tiene poca disponibilidad (5%), se absorbe adecuadamente después de ingerirlo y es transformado con rapidez en penciclovir por desacetilacion de la cadena lateral y oxidación del anillo purinico durante su absorción en el intestino. El penciclovir se absorbe poco intrínsicamente, pero su biodisponibilidad es de 65 a 77% después de consumir famciclovir.
La vida media en plasma del penciclovir es de dos horas aproximadamente; y en orina aparece casi el 90% del fármaco sin modificaciones prácticamente, quizá por su excreción gracias a la filtración y secreción tubular activa.
Efectosadversos: el famciclovir oral es tolerado adecuadamente pero a veces ocasiona cefaleas, diarrea y nauseas. Los estudios preclínicos indican que la administración a largo plazo puede ser tumorigena y ocasionar toxicidad testicular en animales .El penciclovir es mutágeno in Vitro a concentraciones altas.
El famciclovir se acompaña de incrementos de 20% aproximadamente, en las concentraciones máximas de digoxina.
Aplicaciones terapéuticas: en la actualidad se ha aprobado el uso de famciclovir oral para tratar el herpes zoster localizado, que ha durado menos de tres días en adultos inmunocompetentes. El famciclovir no disminuye la frecuencia de la neuralgia postherpética, pero si puede acortar su duración, sobre todo en sujetos mayores de 50 años de edad. El famciclovir también bloque la replicación del virus de la hepatitis B.
Foscarnet
Propiedades químicas y actividad antiviral: el Foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato orgánico que inhibe a todos los virus herpeticos y al virus de la inmunodeficiencia humana. Su estructura es la siguiente:
Las concentraciones inhibidoras in Vitro, por lo general son de 100 a 300 µM en el caso de virus citomegalico, y de 80 a 200 µM en pacientes con otros virus herpeticos, incluidas casi todas las cepas de CMV resistentes a ganciclovir, y HSV y VZV resistentes a aciclovir. Las concentraciones de 500 a 1000 µM bloquean de manera reversible la proliferación de las células infectadas y su síntesis de DNA.
Mecanismo de acción y resistencia: el foscarnet inhibe la síntesis de acido nucleico en el virus al interactuar directamente con la DNA polimerasa de virus herpetico o la inversotrasciptasa de VIH. El foscarnet bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la polimerasa viral deuna forma no competitiva y bloquea la separación del pirofosfato desde los desoxinucleotidotrifosfatos. El fármaco genera una actividad inhibidora 100 veces mayor contra las DNA polimerasa del virus herpetico que contra las DNA polimerasa α celular.
Absorción, distribución y eliminación: la biodisponibilidad del foscarnet es pequeña. Después de venoclisis a razón de 60 mg/Kg. de peso durante ocho horas, las concentraciones plasmáticas máxima y mínimas 450 a 575µM y de 80 a 150 µM respectivamente.
Mas del 80 % de foscarnet se excreta sin modificaciones por la orina gracias a la filtración glomerular y secreción tubular.
La eliminación desde el plasma es compleja y la vida media bimodal inicial es de 4 a 8 horas en total y la vida media terminal prolongada es de 3 a 4 días en promedio.
Efectos adversos: los efectos toxico principales que obligan a retirar la dosis de foscarnet neurotoxicidad e hipocalcemia sintomática. En la mitad de los enfermos surge incremento de la creatina serica pero son reversibles en casi todos los casos después de cesar el consumo del fármaco.
Se han descrito casos de necrosis tubular aguda, cristaluria y nefritis insterticial.
A pH fisiológico el foscarnet esta fuertemente ionizado, y con el son muy comunes las anormalidades metabólicas.
Entre los efectos adversos del sistema nervioso central están cefalea (en 25% de los enfermos), temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinaciones. Otros efectos adversos incluyen fiebre, nauseas, vómitos, anemia, leucopenia, anormalidades en pruebas de función hepática y ulceras genitales dolorosas.
Aplicaciones Terapéuticas: se ha aprobado el uso de foscarnet intravenosos para tratar retinitis por citomegalovirus e infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir .El foscarnet eseficaz para tratar infecciones resistentes por ganciclovir.
En las infecciones mucocutáneas por HSV resistente a aciclovir, el uso de dosis menores de foscarnet se acompaña de determinación de la excreción del virus y curación completa de las lesiones en aproximadamente 75% de los pacientes.
Ganciclovir
Propiedades químicas y actividad antiviral. El ganciclovir es un análogo de la nucleósido acíclico guanina semejante en su estructura al aciclovir, excepto en que posee un grupo hidroximetil adicional en la cadena lateral acíclica. Su estructura es la siguiente:
El fármaco posee actividad inhibidora contra todos los virus herpeticos, pero es especialmente activo contra el citomegalovirus. Las cifras inhibidoras de células percusoras de la medula ósea en seres humanos son semejantes a las que bloquean la replicación de virus citomegalicos, un dato que predice la mielotoxicidad del ganciclovir durante su empleo en seres humanos. También se observa inhibición de las respuestas blastogenicas de linfocitos humanos a concentraciones clínicamente alcanzables.
Mecanismos de acción y resistencia:
El ganciclovir bloque la síntesis de DNA viral es monofosforilado dentro de la célula por una enzima inducida por el virus. La fosforilación es catalizada por timidincinasa viral durante la infección por HSV y por una fosfotransferasa codificada por el gen UL 97 durante la infección por virus citomegalicos. Las enzimas forman ganciclovirdifosfato y ganciclovirtrifosfato. El trifosfato es un inhibidor competitivo en la incorporación del desoxiguanosintrifosfato de DNA que inhibe de manera preferente a las DNA polimerasas virales y no a las células del huésped. El ganciclovir se incorpora al DNA viral y celular. La incorporación del DNA viral hace que al final cese laelongación de la cadena de este acido nucleico.
La concentraciones intracelulares del ganciclovirtrifosfato son 10 veces mayores que las del aciclovirtrifosfato y disminuyen con mas lentitud con una vida media que rebasa las 24hrs.
El virus citomegalico puede adquirir resistencia al ganciclovir por dos mecanismos:
Disminución de la fosforilación intracelular del fármaco a causa de mutaciones puntuales o delecciones en la fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97.
Mutaciones en el DNA polimerasa viral que culmina en resistencia parcial.

Absorción, Distribución y Eliminación:

La Biodisponibilidad del ganciclovir después de ingerirlo es de 6 a 9 % en promedio, después de consumirlo con alimentos. La vida media en el plasma es de dos a cuatro horas en personas con función renal normal. Más del 90% del ganciclovir se elimina sin modificarse en excreción renal, lo cual se produce gracias a la filtración glomerular y a la secreción tubular. En consecuencia, la vida media plasmática aumenta en forma casi lineal conforme disminuye la depuración de cretinita y puede llegar hasta 28 a 40 hrs. en personas con insuficiencia renal profunda.
Efectos Adversos:
La Mielosupresión es el principal efecto toxico del ganciclovir que limita su dosificación. La neutropenia comúnmente se observa en la segunda semana del tratamiento y suele ser reversible en término de 7 días de haberlo interrumpido. El ganciclovir oral ocasiona neutropenia con mayor frecuencia que con vía intravenosa. Para tratar dicha complicación inducida por el fármaco puede ser útil el factor estimulante de colonias de granulocitos.
La zidovudina y posiblemente otros compuestos citotóxicos agravan el peligro de lo mielosupresión, tal como lo hacen los medicamentos nefrotoxicos quealteran la excreción ganciclovir. El probenecid y talvez el aciclovir aminoran la depuración de ganciclovir por los riñones.
Aplicaciones terapéuticas:
En estados Unidos se aprobado el uso de ganciclovir en el tratamiento y supresión crónica de l retinitis por CMV en sujetos inmunodeficientes, y para la prevención de enfermedades por CMV, a quienes han recibido transplante. En la retinitis por CMV el tratamiento de inicial de inducción se acompaña de mejoría o estabilización en el 80% de los enfermos. La disminución de la excreción viral suele manifestarse a la semana y a las dos semanas hay mejoría en el estudio de fundoscopio.
Idoxuridina
Propiedades químicas Y actividad antiviral: la Idoxuridina (5- yodo-2`-desoxiuridina) es un análogo timidinico yodado que bloquea la replicación in Vitro de varios virus de DNA, incluyendo los herpeticos y los poxvirus. Su estructura es:
Las concentraciones inhibidoras contra HSV-1 son de 2 a 10 µg/ml, que como mínimo son 10 veces mayores que las del aciclovir. La Idoxuridina no tiene selectividad, y a concentraciones bajas, bloquea la proliferación de células no infectadas.
Mecanismo de acción y resistencia: no se ha definido del todo el mecanismo antiviral de la Idoxuridina, pero los derivado fosforilados intervienen en diversos sistemas enzimáticos. El trifosfato bloquea la síntesis de DNA viral y se incorpora al DNA del virus y de la célula huésped. El DNA alterado es más sensible a rotura y también ocasiona trascripción deficiente. La resistencia a la Idoxuridina fácilmente surge in Vitro y se advierte en partículas virales recuperadas de individuos con queratitis por HSV tratados con Idoxuridina.
Aplicaciones terapéuticas: se ha aprobado el uso de Idoxuridina para el tratamiento local de queratitis por HSV. Eninfecciones por HSV oculares, la Idoxuridina local es más eficaz en infecciones epiteliales, en particular, los primeros episodios que en las del estroma.
Entre las reacciones adversas están dolor, prurito, inflamación o edema del ojo o de parpados; rara vez aparecen reacciones alérgicas.
Sorivudina
Propiedades químicas y actividad antiviral: la Sorivudina es un análogo del nucleósido de pirimidina con potente actividad inhibidora selectiva de VZV. Su estructura es la siguiente:
Las concentraciones inhibidoras in Vitro contra VZV son mil veces menores que las del aciclovir. La Sorivudina también se activa in Vitro contra HSV-1 y EBV, pero no contra HSV o virus citomegalico.
Mecanismo de acción y resistencia: la Sorivudina inhibe la síntesis de DNA viral. Su captación como mínimo es unas 40 veces mayor en células infectadas por HSV, que en las no infectadas. La fosforilación inicial es iniciada timidinacinasa viral y los siguientes pasos metabólicos hasta llegar a bifosfato dependen de la actividad de timidilatocinasa del virus. El sorivudintrifosfato es un inhibidor competitivo de la replicación del DNA viral en relación con el desoxitimidindifosfato. A diferencia del aciclovirtrifosfato, el sorivudintrifosfato no se incorpora al DNA viral
Absorción, distribución y eliminación: la sorivudina oral se absorbe adecuadamente. Después de ingerir dosis de 40 mg diariamente. Las concentraciones plasmáticas medias, máximas y mínimas son de 1.8 y 0.2 µg/ml. La vida media plasmática es de 5 a 7 horas: en ancianos la vida media serica y la AUC aumenta aproximadamente 20 a 30%. Gran parte del fármaco se expulsa sin modificaciones por la orina y menos del 5% se expulsa como metabolito bromoviniluridina
Entre los efectos adversos mas frecuentes están lostrastornos gastrointestinales con nausea y vómitos, diarrea y cefalea, y puede haber incremento en los valores de enzimas hepáticas. La administración de dosis grandes del fármaco por tiempo prolongado se ha acompañado de mayor incidencia de neoplasia en hígado y testículos en roedores.
Aplicación terapéutica: en su presentación oral e intravenosa constituye un fármaco en investigación en Estados Unidos. Están en marcha estudios en seres humanos en que se investiga el herpes zoster localizado, en sujetos inmunodeficientes y herpes zoster y varicela en adultos inmunocompetentes.
Trifluridina
La Trifluridina es un nucleósido pirimidinico fluorado que posee actividad inhibidora in Vitro contra los tipos 1 y 2 de HSV, virus citomegalico, el de vaccinia y en menor magnitud contra los adenovirus. Su estructura es:
Las concentraciones de 0.2 a 10µg/ml bloquea la replicación de los virus herpeticos que incluyen las cepas resistentes a aciclovir. La trifluridina también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente pequeñas.
Mecanismo de acción y resistencia: inhibe la síntesis del DNA viral. El trifluridinmonofosfato bloquea de manera irreversible la timidilato sintetasa y el trifosfato del mismo fármaco es un inhibidor competitivo de la incorporación del timidintrifosfato en DNA por intervención de las polimerasas de este acido nucleico.
Aplicaciones Terapéuticas: la trifluridina se usa como tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por tipos 1 y 2 del herpes simple.
Entre las reacciones adversas están molestias al instilar el fármaco y edema palpebral. Son infrecuentes las reacciones por hipersensibilidad por el medicamento y queratopatia puntiforme y epitelial superficiales.Vidarabina
Propiedades químicas y actividad antiviral: es un análogo adenosinico con un azúcar alterado .Su estructura es:
El fármaco es activo contra virus herpeticos, poxvirus, rabdovirus, hepapnavirus y algunos virus tumorales de RNA.
Mecanismo de acción y resistencia: no se conoce en detalle la acción antiviral de este fármaco, pero este fármaco inhibe la síntesis de DNA en virus. Las enzimas celulares fosforilan la vidarabina hasta dar trifosfato, el cual bloquea la actividad de DNA polimerasa viral en una forma que es competitiva con el desoxiadenositrifosfato. El vidarabintrifosfato también inhibe a la acido ribonucleico reductasa, la poliadenilacion de RNA y la S-adenosilhomocisteina hidrolasa enzima que interviene en la reacciones de trasmetilacion.
Absorción, distribución y eliminación: después de goteo intravenoso, la vidarabina es desaminada rápidamente hasta generas arabinosido de hipoxantina por la acción de la adenosindesaminidasa.
El fármaco se elimina por los riñones como vía primaria y 40 a 53% de la dosis diaria es expulsada en la orina en forma de ara-Hx, y solo 1 a 3% en forma de vidarabina. La vida media serica de ara-Hx es de unas 3.5 horas en adultos.
Efectos adversos: la vidarabina intravenosa causa toxicidad gastrointestinal relacionada con la dosis que incluye anorexia, vomito, diarrea, pérdida ponderal. Se han descrito caso de flebitis por venoclisis, así como debilidad, hipopotasemia, erupciones, incrementos de transaminasa, anemia, leucopenia o trombocitopenia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Entre los signos de toxicidad aguda en el sistema nervios temblores y alteraciones de la conducta o de las funciones psíquicas
Aplicaciones Terapéuticas: se ha aprobado el uso de vidarabina intravenosa enencefalitis por HSV, en herpes neonatal, en herpes zoster y en la varicela en sujetos inmunodeficientes. La vidarabina tiene poca utilidad en infecciones mucocutáneas por HSV en huéspedes inmunodeficientes y es ineficaz en infecciones por HSV resistente a aciclovir en individuos con Sida.
Fármacos Antirretrovirales

Todos los fármacos antirretrovirales aprobados en Estados Unidos son análogos del 2`,3`dideoxinucleosido, comparten un mecanismo de acción antiviral común que es la inhibición de la DNA polimerasa dependiente de RNA de virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Zidovudina
Propiedades químicas y actividad antiviral: la zidovudina conocida comúnmente como AZT es un análogo timidinico con actividad antiviral contra VIH-1, VHI-2, virus linfotropico T humano o de leucemia (HTLV-1) y otros retrovirus. Su estructura es:
Mecanismo de acción y resistencia: el fármaco después de difundir en las células huéspedes, es fosforilado inicialmente por la timidincinasa celular. El zidovudintrifosfato que posee una vida media intracelular de tres a cuatro horas, bloquea de forma competitiva a la inversotranscriptasa en lo que toca la timidintrifosfato. El zidovudinmonofosfato también es inhibidor competitivo de la timidilactocinasa celular y aminora los valores intracelulares del timidintrifosfato; el efecto anterior puede contribuir a su citotoxicidad e intensificaría los efectos antivirales al disminuir la competencia por el zidovudintrifosfato
Absorción, distribución y eliminación: se absorbe con rapidez y después de ingerirla su biodisponibilidad es de 60 a 70%. La absorción varía ampliamente en sujetos infectados por VIH y retarda después de la ingestión de alimentos. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo varían ampliamente pero en promedioson de 53 % en adulto y en niños de 24%.
La vida media plasmática es de 0.9 a 1.5 horas. La zidovudina es sometida al metabolismo de primer paso en el hígado y es trasformada rápidamente a su metabolito 5`-glucoronido cuya vida media plasmática es semejante pero que no posee actividad contra el virus de inmunodeficiencia humana.
Efectos adversos: los principales efectos tóxicos de zidovudina son la granulocitopenia y la anemia.
Aplicaciones Terapéuticas: es el primer fármaco que se escoge para tratar infección por VIH en sujetos cuyo número de linfocitos CD 4 es menor de 500 células/mm3.En personas con SIDA y el complejo afín al SIDA, la zidovudina permite prolongar la supervivencia, disminuye la frecuencia de infecciones por oportunistas, mejora el peso corporal y el estado funcional, incrementa el numero de linfocitos CD4 y otros parámetros inmunitarios, y disminuye el RNA plasmático del VIH.
Didanosina
Propiedades químicas y actividad antiviral: la didanosina es un análogo del nucleósido timidinico activo contra VIH-1 y VIH-2 in Vitro que incluye casi todas las partículas resistentes a zidovudina. Su estructura es:
El compuesto es 10 a 100 veces menos potente que la zidovudina en aspectos como actividad antiviral y citotoxicidad de mononucleares de sangre periférica activados. Sin embargo es mas activa en células quiescentes y en monocitos/macrófagos humanos que no estén en fase de división.
Mecanismo de acción y resistencia: después de difusión intracelular, la didanosina es metabolizada inicialmente por la 5`-nucleotidasa y todavía mas por otras enzimas celulares hasta generar un derivado activo, el 2`,3`-dideoxiadenisintrifosfato. El trifosfato actúa como inhibidor competitivo de la inversotrascriptidasa viral, en relación con eldideoxiadenosindifosfato y como terminador de cadena de la síntesis de DNA del virus.
Efectos adversos: los principales efectos tóxicos que limita la dosificación de la didanosina son neuropatía periférica dolorosa y pancreatitis. Ambas suelen surgir en los primeros 3 a 6 meses del tratamiento y guardan relación con dosis altas.
Aplicaciones terapéuticas: la didanosina se ha aprobado para el tratamiento de la infección avanzada por VIH en adulto y niños mayores de 6 meses de edad que no toleran la zidovudina o que se deterioran con su empleo, y para usar en sujetos con la forma avanzada de la enfermedad por VIH que han recibido zidovudina durante 4 meses o mas.
Estavudina
Propiedades químicas y actividad antiviral: la Estavudina es un análogo timidinico que bloquea la replicación de VIH-1 a concentraciones semejantes a las de zidovudina. Su estructura es la siguiente:
Mecanismo de acción y resistencia: la Estavudina penetra rápidamente en las células por difusión. La etapa cinéticolimitante en el metabolismo intracelular del fármaco es la fosforilación inicial por la timidincinasa celular. Las enzimas de las células trasforman rápidamente el monofosfato en bifosfato y trifosfato. El estavudintrifosfato actúa como inhibidor competitivo de la inversotranscriptasa con respecto al desoxitimidintrifosfato y su incorporación hace que termine su elongación de la cadena de DNA.
Absorción, distribución y eliminación: la estavudina es estable en acido y se absorbe adecuadamente después de ingerirla. Se distribuye en los espacios extravasculares. Las concentraciones de líquido cefalorraquídeo son en promedio 55% de las plasmáticas en niños. La vida media serica es de una hora aproximadamente. Se sabe que el 45% de la estavudina, en términos generales se excreta sinmodificaciones por la orina mediante secreción tubular y filtración glomerular.
Efectos adversos: el efecto toxico principal que limita la dosificación de la estavudina es la neuropatía periférica sensitiva dolorosa. Estudios en animales han indicado que la estavudina ocasiona anormalidades cromosomicas, pero que no es teratógeno ni embriotoxica, excepto a dosis altas.
Aplicaciones Terapéuticas: en la actualidad se a aprobado el empleo de estavudina para tratar adultos en fase avanzada de infección por VIH que no toleran otros tratamientos o que han mostrado deterioro clínico o inmunitario mientras lo reciben.
Zalcitabina
Propiedades químicas y actividad antiviral: la Zalcitabina es un análogo del nucleósido citosina activo contra VIH-1 y VIH-2 que incluyen cepas resistentes a la zidovudina.
La sustancia tiene potencia semejante a la de zidovudina en mononucleares de sangre periférica, pero no es mas activa en inmunecitos/macrófagos y células de fase activa.
Mecanismo de acción y resistencia: la Zalcitabina penetra en las células por difusión facilitada. Es fosforilada inicialmente por la desoxicitidincinasa y metabolizada todavía mas por otras enzimas celulares hasta generar el metabolito activo 5`-trifosfato de didesoxicitidina. La vida media intracelular de 5`-trifosfato de didesoxicitidina es de 2 a 3 horas.
Absorción, distribución y eliminación: la biodisponibilidad de la Zalcitabina oral excede de 80% en adultos, pero puede ser menor en niños.
La excreción por riñones constituye un mecanismos principal de eliminación, y en promedio un 75% del fármaco se expulsa por la orina sin modificaciones. La vida media plasmática varía de una a tres horas y aumenta en forma proporcional a medida que disminuye la función renal.
Efectos adversos: elprincipal efecto adverso que limita la dosificación de la Zalcitabina es la neuropatía periférica.
Farmacocinética de nucleósido antirretrovirales

Antirretrovíricos y tratamiento de la infección por VIH.
La terapéutica combinada de antirretroviricos prolonga la vida e impide el avance de la enfermedad causada por el VIH. El tratamiento clásico mínimo de esta infección consiste en la combinación de tres fármacos, en la actualidad hay al menos 1140 esquemas posibles.

El VIH son lentivirus, familia de retrovirus de mamífero que evoluciono hasta causar una infección persistente crónica.
Existen dos familias principales del VIH. La mayor parte de la epidemia es causada por el VIH-1. El VIH-2 es un pariente cercano cuya distribución se da mas en África occidental.
El VIH es un retrovirus típico, con un genoma pequeño del ARN, compuesto de 9300 pares de bases. La nucleocapside encierra dos copias del genoma y esta envuelta en una cubierta doble de lípidos, que deriva de la membrana plasmática de la célula hospedadora.
Ciclo vital del virus
El tropismo del VIH es regulado por la cubierta proteinica gp160 (env). El objetivo principal para el enlace de env es el receptor CD4 ubicado en los linfocitos y macrófagos, aunque para fijarse a la célula también es necesario un correceptor, casi siempre un receptor de quimiocinas CCR5 o CXCR4.
El CCR5 aparece en las células de linaje de los macrófagos, la mayoría de los sujetos infectados alberga principalmente el virus trofico CCR5, se piensa que este virus es el encargado de la trasmisión sexual.
Como el virus genera la enfermedad
Se piensa que la transmisión sexual del virus es generado por unas pocas partículas infecciosas. Poco después de la infección, el virus se reproduce con rapidez,multiplicación que alcanza su punto máximo de dos a cuatro semanas. La mayor parte del virus deriva deriva de las células CD4. Al final la cuenta de los linfocitos CD4 empieza a descender, y el peligro de que surjan enfermedades oportunistas aumenta y al final sobreviene la muerte. Algunos pacientes denominados pacientes sin avance a largo plazo, albergan el durante mas de 20 años sin manifestar un descenso de considerable e la cuenta de células CD4.
Antecedentes del tratamiento antirretrovirico.
El primer antirretrovirico eficaz fue la zidoviduna elaborada por Horwitz en 1964 como un nucleótido falso, con actividad desalentadora contra el cáncer. Mitsuya y Broder trabajando en Bethesda en 1985, publicaron que este fármaco poseía actividad en Vitro contra el VIH. Ya desde 1987 se habían diseñado antagonistas altamente selectivos de la proteasa del VIH. En 1989 se iniciaron se iniciaron los estudios clínicos de la fase 1 de estos fármacos, saquinavir, cuyo uso se aprobó en 1995. En los siguientes 4 meses se aprobaron otros dos inhibidores de las proteasa, ritonavir e indinavir.
Antirretroviricos de uso aprobado en Estados Unidos.