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Via de seÑalizacion de los tlr - via compartida





La activación de la vía de señales de transducción por los TLRs da lugar a lainducción de varios genes que funcionan en la defensa del hospedero,incluyendo citoquinas inflamatorias, quimiocinas, MHC y moléculascoestimuladoras. Los TLR de los mamíferos inducen multiples moléculasefectoras como: sintasa de oxido nítrico y péptidos antimicrobianos q puedematar directamente al patógeno.
TLRs y IL-1Rs tienen dominios TIR para activar a las quinasas de NF-kB y MAP(proteína activadora de mitosis) e inducen genes.
Vía de señalización de los TRL puede dividirse en dos: compartida y laespecifica.La via compartida es inducida por todos los TLRs así como por los IL-1Rs.



La via especifica es activada por algunos TLR y puede explicar las diferencias en laseñalización entre TLR y IL-1R.


VIA COMPARTIDA: 4 componentes
1.Adaptador de proteínas MyD88
2.Adaptador de proteínas TOLLIP ( proteína que interactúa con Toll)
3.Protein quinasa (IRAK – kinasa asociada a IL-1R)
4.Adaptador TRAF6 ( receptor factor 6 asociado a TNF)
MyD88 : contiene dos dominios: dominio amino terminal letal y otro carboxiterminal TIR. El dominio TIR del MyD88 esta asociado con el TIR del TLR y de IL-1R. el dominio amino terminal letal interactúa con el dominio amino terminalletal del IRAK y recluta al IRAK para formar elcomplejo.
TOLLIP: puede asociarse con IRAK y con el dominio TIR del TLR, también reclutar al IRAK para formar el complejo pero con cinética diferente a la delMyD88. El TOLLIP no tiene dominio TIR pero tiene dominios C2 que se sabe que en otras proteínas interactúa con la membrana de los lípidos.
IRAK se autofosforila para la formación del complejo y de esta manera se asocia con TRAF6. TRAF6 induce la activación de TAK1 (kinasa de activación del TGF-b) (TGF-b=factor de crecimiento transformante) y MKK6 (kinasa kinasa 6 MAP) (MAP =proteína activación mitosis), las cuales activaran a NF-Kb, JNK( kinasa c-Jun N-terminal)y p38 MAP kinasa respectivamente.


La señalización dependiente de MyD88, el TLR2 la via de este incluya a la PKB(protein quinasa B). El dominio citoplasmático de TLR2 interactúa con la familia GTPasa RHO, RAC1 y PI3K ( fosfatidilinositol quinasa 3). En la señalización de TLR2, PKB fosforila al NF-kB que es requerido para la actividad de transactivacion.


Los TLR y sus funciones en la inmunidad innata se descubrieronapenas hace poco, aunque las principales vías de transducción de señales usadas por estos receptores ya se habían dilucidado.
Aquí se examina una de tales vías (fi g. 3-14) usada por varios TLR, la cual puede servir como ejemplo de las vías de señalización de otros receptores de la inmunidadinnata que se enumeran en el cuadro 3, todos los cuales siguen un esquema general similar. La vía que se considera enseguida da por resultado la inducción de varias características distintivas de la inmunidad innata, incluida generación de quimiocinas y citocinas infl amatorias, generación de péptidos antimicrobianos, etcétera.

a–  Inicio por interacción de la señal con el receptor: los productos microbianos se unen a la parte extracelular del TLR (fi g. 3-10). En el lado citoplásmico, un dominio proteínico separado contiene los motivos estructurales del TIR altamente conservados presentes en las moléculas de señalización de animales y plantas. El dominio TIR ofrece sitios de unión para otros componentes de la vía.

a–  Montaje de los componentes de la vía inducido por señales, participación de una molécula adaptadora: las proteínas adaptadoras, que a su vez contienen dominios TIR, interactúan con los dominios TIR de los TLR. La proteína adaptadora más común para TLR es MyD88, la cual promueve la asociación de dos proteincinasas, IRAK1 e IRAK4.

a–  Fosforilación mediada por proteincinasa: la proteincinasa IRAK4, del complejo IRAK1:IRAK4, fosforila a su compañera, IRAK1. El fosfato recién unido constituye un sitio de unión en IRAK1 para TRAF6, que se une y luego se disocia en compañía de IRAK1 para formar un complejointermedio IRAK1:TRAF6. Otra proteincinasa, TAK1, une este complejo con varias otras proteínas, de lo que resulta la activación de la cinasa TAK1.

a–  Inicio de una cascada enzimática: TAK1 es decisiva en la vía porque su actividad de proteincinasa le permite realizar la activación mediada por fosforilación de otros dos módulos de transducción de señales. Uno de éstos es la vía de proteincinasa activada por mitógeno (cinasa MAP, del inglés mitogen-activated protein kinase), y el otro es la vía de NF_B (véase más adelante). Las vías de cinasa MAP son cascadas enzimáticas de transducción de señales presentes en muchos tipos celulares y conservadas en toda una gama de eucariotes que va de las levaduras al ser humano. El producto fi nal de la cascada ingresa en el núcleo y promueve la fosforilación de uno o más factores de transcripción, que luego infl uyen en el ciclo o la diferenciación celulares. TAK1 también fosforila la proteincinasa IKK, lo que es el paso clave en la activación de la vía de NF_B. NF_B es un potente factor de transcripción cuya actividad es inhibida por la forma desfosforilada de una proteína citoplásmica, I_B. La
NF_B unida a I_B desfosforilada sufre secuestro en el citoplasma. La IKK fosforila I_B, causando la liberación de NF_B, que entonces puede migrar al núcleo.

La NF_B presente en el núcleoinicia la transcripción de muchos genes necesarios para las funciones efectoras de la inmunidad innata. En los vertebrados, las vías dependientes de NF_B generan citocinas, moléculas de adhesión y otros efectores de la inmunorreacción innata. La NF_B también participa en algunas vías de transducción de señales clave de células T y B, y por tanto reviste importancia en la inmunidad adaptativa.
La activación de vías de señalización por TLR tiene muchos efectos. Promueve la expresión de genes que contribuyen a la infl amación, induce cambios en células presentadoras de antígeno que las hacen más eficientes para la presentación de antígeno, y causa la síntesis y exportación de moléculas de señalización intercelular las cuales infl uyen en el comportamiento de los leucocitos y otras células. La participación de TLR puede aumentar la actividad fagocítica de macrófagos y neutrófi los y cambiar su fisiología de manera que incrementan su capacidad de matar y eliminar patógenos. En sistemas no vertebrados, la señalización por TLR activa una variedad de sistemas efi caces de inmunidad. La mayoría de los TLR emplean la vía de transducción de señales que se esquematiza en la fi gura 3-14. TLR3 usa una vía que es independi

ente de MyD88, y TLR4 emplea tanto la vía antes descrita como la vía independiente de MyD88 utilizada por TLR3.





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