a
UNIVERSIDAD DE CORDOBA.
BIOQUIMICA.
II SEMESTRE.
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS Y PATOLOGIAS ASOCIADAS A
SU MAL METABOLISMO.
INTEGRANTES
MARIA CRISTINA MORALES ROSARIO.
PRESENTADO A
ANDHY PAOLA RHENALS AVILEZ
MONTERIA-CORDOBA.
2012
LOS ÁCIDOS GRASOS
Son biomoléculas muy importantes para los seres vivos. Son los
principales constituyentes de
los triglicéridos (aceites y grasas, que actúan como
reserva energética) y de los fosfolípidos (que forman el armazón de
las membranas celulares). Su biosíntesis es, pues, de crucial importancia
para todos los organismos.1
El principal precursor de los ácidos grasos es el malonil-CoA, una
molécula que aporta dos de sus tres átomos de carbono al esqueleto carbonado del
ácido graso en crecimiento. El malonil-CoA proviene, a su vez, del acetil-CoA.
Todas las reacciones de síntesis de ácidos grasos tienen
lugar en el citosol de las células.
Movimiento de unidades de acetil.CoA desde el interior de la
mitocondria al citoplasma para ser utilizadas en la biosíntesis de lípidos y
colesterol. Nótese que la reacción catalizada por la enzima málica del
citoplasma genera NADPH que puede ser utilizada para reacciones biosintéticas
reductoras como las de las síntesis de ácidos grasos y colesterol
Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos
Se debe considerar todos los requerimientos energéticos del organismo para
comprender la regulación exquisita de la síntesis y la degradación de las
grasas (y también la de los carbohidratos). La sangre esla que transporta los
triglicéridos en la forma de VLDL y quilomicrones, ácidos grasos unidos a la
albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetónicos, y glucosa. El páncreas es el
órgano primario para sentir los estados energéticos dietéticos del
organismo a través de las concentraciones de glucosa en la sangre. En respuesta
a concentraciones bajas de glucosa, se secreta glucagón, en respuesta a
concentraciones altas de glucosa, se secreta insulina.
La regulación del
metabolismo de la grasa se hace por dos mecanismos distintos. Uno es de
regulación a corto plazo que es la regulación efectuada por eventos como
la disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones
enzimáticas. La ACC es la enzima limitante (comprometida) en la síntesis de
ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e
inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga.
La actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. La fosforilación
más importante de la ACC sucede por acción de la proteína cinasa activada
por el AMP (AMPK; esta no es la misma enzima dependiente del cAMP, PKA). El
incremento de la actividad de la PKA estimulada por el glucagón resulta en la
fosforilación y por tanto la inhibición de la ACC. Además, la activación de la
PKA por el glucagón lleva a la fosforilación y a la activación del inhibidor de
la fosfoprotein fosfatasa-1 (PPI-1), lo que resulta en una disminución en la
habilidad para defosforilar a la ACC manteniendo así a la enzima en un estado
inactivo. Porotro lado, la insulina lleva a la activación de fosfatasas, que
producen defosforilación de la ACC lo que resulta en un
incremento de la actividad de la ACC. Todas estas formas de regulación se
definen como
regulaciones a corto plazo.
El control de enzimas de una determinada vía metabólica
también puede hacerse por alteraciones en la síntesis de la enzima y por el
ciclo de vida de cada enzima. Estos son efectos de
regulación a largo plazo. La insulina estimula la síntesis de ACC y FAS,
mientras que, el ayuno lleva a una disminución en la síntesis de estas enzimas.
Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo también se
incrementan por acción de la insulina y disminuyen en el ayuno. Sin embargo,
contrariamente a los efectos de la insulina y el ayuno en el tejido adiposo,
sus efectos sobre la lipoproteína lipasa del corazón son exactamente lo
inverso. Esto permite al corazón absorber cualquier ácido
graso disponible en la sangre para ser oxidado para la producción de energía.
El ayuno también lleva a un incremento en los niveles
de las enzimas de oxidación de los ácidos grasos a nivel cardiaco así como también a una
disminución en la FAS y enzimas relacionadas con la síntesis.
El tejido adiposo tiene la enzima lipasa sensible a hormona,
que se activa por fosforilación dependiente de la PKA lo que lleva a una
liberación de ácidos grasos a la sangre. La actividad de la enzima
lipasa sensible a hormona también se afecta positivamente a través de la acción
de la AMPK. Estos dos efectos llevan a unincremento en la oxidación de los
ácidos grasos en otros tejidos como el músculo e hígado. En el
hígado el resultado neto (debido a un incremento en
los niveles de acetil.CoA) es la producción de cuerpos cetónicos. Esto ocurriría en condiciones en las que existieran insuficientes
reservas de carbohidratos y de precursores de gluconeogénesis en el hígado para
la generación de glucosa. El incremento en la disponibilidad de ácidos
grasos como respuesta
al glucagón o epinefrina para la oxidación es asegurado porque la PKA y la AMPK
también fosforilan (y como
resultado inhiben) a la ACC, y así inhiben la síntesis de ácidos grasos.
Por otro lado, la insulina tiene el efecto opuesto al
glucagón y a la epinefrina estimulando la síntesis de glicógeno y triglicéridos.
Uno de los muchos efectos de la insulina es disminuir los niveles de la cAMP lo
que conduce a un incremento en la defosforilación a
través de un incremento en la actividad de la proteína fosfatasa como la PP-1. En relación
al metabolismo de los ácidos grasos, esto produce una defosforilación e
inactivación de la lipasa sensible a hormona. La insulina también estimula
ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre a través de la
acción de varias cinasas dependientes de cAMP. La defosforilación de la
ACC estimulada por la insulina activa a esta enzima.
La regulación del
metabolismo de la grasa también ocurre por medio de la inhibición de la
carnitina aciltransferasa inducida por la malonil-CoA. Esto
previene que los ácidos grasos sintetizados entren a lamitocondria para ser
oxidados.
REACCIONES DE LOS ACIDOS GRASOS
1 Acetil-CoA + H-SACP
(acetil-CoA-ACP transacilasa) |
 acetil-SACP |
2.- acetil-ACP + malonil-CoA (ï¢- acetoacil-ACP sintasa)Encima
condénsate. |  acetoacetil-SACP |
3.- Acetoacil-ACP (ï¢- cetoacil-ACP reductasa con
oxidación de NADPH) |  D-ï¢- hidroxibutiril-ACP
|
4.- D-ï¢- hidroxibutiril-ACP (deshidrogenación por ï¢- hidroxiacil-ACP dehidratasa)
|  ït,ï¢-trans-butenoil-ACP
|
5.- ït, ï¢- trans–butenoil-ACP (oxidación de NADPH
por enoil-ACP reductasa) |
 butiril-ACP |
6.- butiril-ACP (repetición de los pasos2-6, seis o más veces) |
 palmitoil-ACP |
7.- palmitoil-ACP (hidratación por palmitoil tioesterasa) |
 palmitato + H-SACP |
SISTEMA DE TRANSPORTE DE TRICARBOXILATOS.
El palmitato producto normal de la síntesis
de ácidos grasos, es el precursor de los ácidos grasos saturados e insaturados
de cadena mayor a través de las enzimas elongasas que se encuentran en la
mitocondria y el retículo endoplásmico, el mecanismo es diferente en
ambos organelos.
(a) mitocondrial: adición sucesiva y
reducción de unidades de acetilo en la forma reversa de la oxidación de los
ácidos grasos (la única diferencia es la generación de NADPH en vez de
FADH2).
(b) retículo endoplásmico: condensaciones
de malonil-CoA (la diferencia con la sintasa de ácidos
grasos es que se utiliza CoA en vez de ACP) |
Las enfermedades por el mal metabolismo de acidos grasos puedeocurrir por dos
vías; tanto la exógena como endógenas; las vías exógenas son aquellas Por
razones genéticas o por fallas en el metabolismo, por ejemplo hepático y las
por vía endógena Exceso de consumo de alimentos que contienen lípidos o grasas,
hábitos alimentarios incorrectos.
Entre las patologías que se asocian cuando se habla de mal metabolismo de
lípidos y/o ácidos grasos se alude a obesidad colesterol como también las patologías que producen la
deficiencia del
ácido linoleico.
LA ENFERMEDAD DE
GAUCHER
Es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que la madre y el padre
tendrían que transmitirle una copia anormal del gen al niño
para que éste desarrolle la enfermedad. El padre que porta silenciosamente una
copia anormal del
gen se denomina portador.
La falta de la enzima glucocerebrosidasa hace que se acumulen sustancias
dañinas en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Estas
sustancias impiden que células y órganos funcionen apropiadamente.
LA ENFERMEDAD DE FARBER
También conocida como
lipogranulomatosis de Farber o deficiencia de la ceramidasa, describe aun grupo
de trastornos recesivos autosómicos raros que causan una acumulación de
material graso en las articulaciones, los tejidos y el sistema nervioso
central. El trastorno afecta tanto a hombres como a mujeres. El inicio de la enfermedad ocurre típicamente en la primera
infancia pero puede ocurrir más tarde. Los niños con la forma clásica de
la enfermedad de Farber desarrollan los síntomas neurológicos en lasprimeras
semanas de vida. Estos síntomas pueden incluir capacidad
mental moderadamente deteriorada y problemas para tragar. El hígado, el corazón y los riñones también pueden estar afectados.
No existe tratamiento específico para la enfermedad de Farber. Pueden recetarse corticosteroides para aliviar el dolor. Los
trasplantes de médula ósea pueden mejorar los granulomas (pequeñas masas de
tejido inflamado) en los pacientes con poca o ninguna complicación pulmonar o del
sistema nervioso. En los pacientes mayores, los granulomas
pueden extirparse o reducirse quirúrgicamente.
LAS GANGLIOSIDOSIS
Son dos grupos genéticos diferentes de enfermedades. Ambas
son recesivas autosómicas y afectan a los hombres y las mujeres por igual.
Las gangliosidosis GM1 están causadas por una deficiencia de beta-galactosidasa, con un almacenamiento anormal resultante e
materiales lípidos acídicos en las células de los sistemas nervioso central y
periférico, pero particularmente en las células nerviosas. GM1 tiene tres
formas: infantil temprana, infantil tardía y adulta. Los síntomas de
GM1 infantil temprana (el subtipo más grave, con inicio poco después
del nacimiento) pueden incluir neurodegeneración, convulsiones, agrandamiento
del hígado y el bazo, aspereza de los rasgos faciales, irregularidades esqueléticas,
rigidez articular, abdomen distendido, debilidad muscular, respuesta exagerada
a los sonidos, y problemas con la marcha.
Las gangliosidosis GM2 también causan que el cuerpo
almacene materiales grasos acídicos enexceso en tejidos y células, más notablemente
en las células nerviosas. Estos trastornos se producen
por una deficiencia de la enzima beta-hexosaminidasa. Los trastornos GM2
incluyen:
* La enfermedad de Tay-Sachs
* La enfermedad de Sandhoff (variante AB)
LA ENFERMEDAD DE KRABBÉ
(también conocida como
leucodistrofia de las células globoides y lipidosis de la galactosilceramida)
es un trastorno recesivo autosómico causado por la deficiencia de la enzima
galactosilceramidasa. La enfermedad afecta más a menudo a los bebés, con el
inicio antes de los 6 meses, pero puede producirse en la adolescencia o la edad
adulta. La acumulación de grasas no digeridas afecta el crecimiento de la vaina
de mielina protectora de los nervios y causa grave degeneración de aptitudes
mentales y motoras. Otros síntomas incluyen debilidad muscular, hipertonía
(capacidad reducida para que un músculo se estire),
convulsiones mioclónicas (contracciones súbitas, como un shock de los miembros), espasticidad,
irritabilidad, fiebre no explicada, sordera, atrofia óptica y ceguera,
parálisis, y dificultad para tragar. También pude producirse
una pérdida de peso prolongada. La enfermedad puede diagnosticarse su
agrupación característica de ciertas células, desmielinización y degeneración
nerviosas, y destrucción de células cerebrales. En los bebés, la enfermedad
generalmente es fatal antes de los 2 años. Los pacientes con una forma de
inicio posterior tienen un curso más leve de la
enfermedad y viven significativamente más. No seha desarrollado un tratamiento específico para la enfermedad de Krabbé,
aunque el transplante de médula ósea puede ayudar a algunos pacientes.
LA ENFERMEDAD DE WOLMAN
También conocida como
deficiencia de la lipasa ácida, es una grave enfermedad por almacenamiento de
lípidos que generalmente es fatal al año de vida. Este trastorno recesivo
autosómico está caracterizado por la acumulación de ésteres de colesteril
(normalmente una forma de transporte del colesterol) y triglicéridos
(una forma química en la cual existen grasas en el cuerpo) que pueden
acumularse significativamente y causar daño en las células y los tejidos. Ambos
sexos son afectados por este grave trastorno. Los
bebés son normales y activos en el nacimiento pero rápidamente desarrollan
deterioro mental progresivo, agrandamiento del hígado y gran agrandamiento del
bazo, abdomen distendido, problemas gastrointestinales que incluyen esteatorrea
(cantidades excesivas de grasas en las heces), ictericia, anemia, vómitos, y
depósitos de calcio en las glándulas suprarrenales, haciendo que se endurezcan.
LA ENFERMEDAD DE FABRY
La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es
una enfermedad “de depósito”, Secundaria al déficit de la enzima
α-galactosidasa A (α-Gal A), que conlleva un almacenamiento lisosomal
de globotriaosilceramida ,entre otros glicoesfingolípidos.
Incidencia
Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda enfermedad de
depósito en frecuencia, después de la enfermedad de Gaucher.
